ALGORITMOS DE DERIVACIÓN Y CONFIRMACIÓN DIAGNÓSTICA DE CITOLOGÍA CERVICAL ATÍPICA: DESAFÍOS PARA LA ACTUALIZACIÓN

INTRODUCCIÓN

En los Objetivos de Desarrollo del Milenio (ODM), no se menciona como estrategia específica la prevención del cáncer cervicouterino, sin embargo, implícitamente se valora la contribución que aportan estas acciones de salud al logro de los ODM (1). En este contexto, el cáncer cervicouterino ha sido definido como “un caso de estudio para equidad en salud” (1), dado que el 85% de las muertes por esta causa, ocurren en los países en desarrollo, donde los programas de pesquisa no han tenido la efectividad esperada (1).
En Chile, el Programa Nacional de Pesquisa y Control del Cáncer Cervicouterino ha contribuido al descenso sostenido de la mortalidad por cáncer de cuello uterino, modificando la tasa de 11,9 por 100.000 mujeres en el año 1990 a 7,5 por 100.000 mujeres en 2008 (2). El objetivo primordial de este programa es “disminuir la tasa de mortalidad e incidencia por cáncer invasor a través de la detección en etapas preinvasoras y tratamientos adecuados y oportunos” (3).
Para el logro de este propósito, ha sido fundamental el aporte de la aplicación del test de tamizaje de citología exfoliativa del cérvix, que desde sus primeras descripciones morfológicas realizadas por George Papanicolaou, se ha mantenido sin cambios significativos. Lo que ha variado es la terminología para informar estas descripciones, especialmente la comunicación de resultados inciertos, como son las atipias citológicas (4).

ANTECEDENTES DE LA NOMENCLATURA DE LA CITOLOGÍA CERVICAL ATÍPICA

En 1943, Papanicolaou ideó un sistema de clasificación numérica para los hallazgos de los informes de la citología cervical, dividiendo las células exfoliadas en cinco clases, siendo la Clase II definida como “atípicas, pero sin evidencia de malignidad”. A fines de la década del 80, se incrementó los resultados clasificados como “los mal definidos términos de atipias, para designar anomalías o lesiones menos graves que displasias”. Incluso en aquella época, estos resultados inciertos representaban una dificultad para el manejo clínico de la paciente (5,6).
Para hacer frente a esta percepción de “caos de diagnóstico” en la citología cervical, el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos patrocinó, en diciembre de 1988, un Workshop con el fin de adoptar una terminología uniforme para denominar los resultados de la citología cervical. Esto originó una nueva clasificación, el Sistema Bethesda. En esta, los expertos definieron el término de “células atípicas” como los casos en que los hallazgos citológicos son de naturaleza indeterminada, creándose las categorías “células escamosas atípicas de significado indeterminado” y “células glandulares atípicas de significado indeterminado”. Los informes citológicos, en los cuales las células eran descritas como atípicas, debían incluir una recomendación para su posterior evaluación con el fin de ayudar al clínico (7).
Tres años después (1991), el Instituto Nacional del Cáncer patrocinó un segundo Workshop para revisar el Sistema Bethesda. En este, se propuso que el citopatólogo valorara si los hallazgos de atipia escamosa o glandular de significado indeterminado favorecían un proceso reactivo o premaligno/maligno, con el fin de facilitar el manejo de la paciente (8,9,10).
Para actualizar nuevamente la nomenclatura del Sistema Bethesda, se realizó un tercer Workshop en abril del 2001, el que rige actualmente en los informes de la citología cervical (11).  Una de las  modificaciones más importantes se realizó en la categoría “células escamosas atípicas de significado indeterminado” que ahora se denomina “células escamosas atípicas  (ASC)” y se subdividen en “células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS)”  y “células escamosas atípicas no  excluyente de lesión escamosa de alto grado (ASC-H)”. Estas últimas fueron definidas con el fin de distinguir una lesión con posibilidades de acercarse a carcinoma invasor de células escamosas, que tiene una conducta clínica diferente (12,13).

EXPERIENCIA INTERNACIONAL SOBRE DIRECTRICES EN PRÁCTICAS CLÍNICAS DE LA CITOLOGÍA CERVICAL

Con la intención de definir conductas clínicas en relación a las anormalidades cervicales leves para apoyar la formulación de directrices clínicas, el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, entre los años 1996-2000, patrocinó el  mayor de los ensayos clínicos realizados hasta hoy en relación a este tema, el ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) (14). En este ensayo clínico se escogieron al azar y distribuyeron equitativamente 3.488 mujeres con frotis ASCUS en 3 protocolos de conductas clínicas: i) colposcopia inmediata, ii) pruebas de ADN para detección del Virus del Papiloma Humano (VPH) y iii) seguimiento con citología. En estos protocolos se realizó un seguimiento por 24 meses a través de histología, que demostró que la tasa acumulativa de neoplasia cervical intraepitelial grado 3 (NIC 3) fue similar en los 3 protocolos, es decir, 8,3% para colposcopia, 8,7% en VPH y 9,3% para citología (15,16,17). En el caso de las otras conductas de células escamosas atípicas no excluyentes de lesión de alto grado (ASC-H), estas fueron basadas en un consenso de expertos (18).
Paralelo al ensayo clínico ALTS, en el 2000 el Colegio Americano de Patólogos realizó una encuesta (19). Esta demostró que la mayoría de los laboratorios proporcionan recomendaciones de seguimiento en los informes de ASCUS, siendo la más frecuente repetir el test de Papanicolaou en diferentes intervalos de tiempo y la menos recomendada, la colposcopia con biopsia.
La gran diversidad de resultados citológicos con diagnóstico de atipias, creó controversias sobre su manejo clínico, lo que reforzó la intención de generar un consenso en las conductas clínicas. Esta idea se materializó en las primeras directrices prácticas clínicas para mujeres con anormalidad citológica cervical y lesiones precursoras de cáncer cervical implementadas en Estados Unidos, basadas en evidencias (20). Estas directrices fueron copatrocinado por la Sociedad Americana de Patología Cervical y Colposcopia (ASCCP) realizada en septiembre de 2001(21).  En estas, para el caso de ASCUS, no se llegó a un consenso de conducta única, recomendando adoptar una de las tres siguientes: i) la realización de dos test de Papanicolaou a los 6 y 12 meses; ii) colposcopia inmediata y iii) pruebas de ADN para los tipos de alto riesgo del Virus del Papiloma Humano (VPH). En los casos de informes citológicos con células escamosas atípicas que no excluye una lesión intraepitelial de alto grado (ASC-H) y las atipias glandulares (AGC), se recomendó la colposcopia inmediata como estrategia única y definida, debido a la alta probabilidad de lesión de alto grado (21,22).
Después de la implementación de estas directrices clínicas, se realizaron investigaciones bajo los parámetros contenidos en ellas, cuyos resultados hicieron evidente la necesidad de realizar algunos cambios, específicamente, en el manejo de las poblaciones de mujeres adolescentes, embarazadas y posmenopáusicas (23).
Como consecuencia de lo anterior, en la segunda conferencia patrocinada por la ASCCP en 2006, se elaboraron nuevas directrices específicas para estos grupos de mujeres, en la cual se confirmaron las tres conductas clínicas de ASCUS con variación de los intervalos de tiempo para su aplicación (repetición de Papanicolaou, la colposcopía inmediata y la prueba de VPH de alto riesgo). Para los ASC-H se ratificó la colposcopia inmediata. En una evaluación inicial, para las atipias glandulares (AGC), que son poco frecuentes y habitualmente asociadas a una significativa condición subyacente neoplásicas, se propuso colposcopia con legrado endometrial y endocervical para todas las subcategorías de AGC (23,24,25).

INVESTIGACIONES BAJO LA NOMENCLATURA DEL SISTEMA BETHESDA 2001

La uniformidad de criterio tanto en la nomenclatura de la citología cervical atípica, como en las directrices de conducta clínica para su confirmación diagnóstica, han permitido realizar estudios comparativos de prevalencia y seguimiento longitudinal para conocer la historia natural de la citología cervical atípica. Los estudios realizados muestran que la prevalencia de frotis ASCUS varía de 0,2% en Mauritania a 7,8% en Egipto (26-34). En América Latina, específicamente en Brasil, encontramos diferencias de entre 0,32 a 3,96% (35-37). En Chile, en el área Sur de la Región Metropolitana de Santiago, se encontró una prevalencia de 0,67% en los Papanicolaou realizados el año 2005 (38). Con anterioridad, el Instituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos (1992), definió para el diagnóstico de ASCUS una prevalencia esperada del 5% de las citologías cervicales y que una frecuencia mayor puede estar representando una clasificación citológica inadecuada (6,8). En relación al ASC-H, la prevalencia varió de 0,22% en la India hasta 8,8% en Sudáfrica, entre el 2004 a 2006 (27,39-45). Esta última investigación se diferencia de la gran mayoría de los estudios, en los cuales la prevalencia es inferior a 1% (44).
Respecto al seguimiento cito-histológico de la historia natural de las atipias, se han realizado varios estudios que reportan un diagnóstico definitivo de lesiones de alto grado entre 0,7-16% y para carcinomas invasores de 0-1,4% (33,37,45-47). En Chile, en un estudio de seguimiento cito-histológico del ASCUS en 154 mujeres, se informó que 21,4% de las citologías atípicas evolucionaron a lesiones de alto grado y un 1,3% a carcinomas invasores (38). Por lo anterior, es importante realizar seguimiento cito-histológico a las mujeres con frotis atipicos, porque un porcentaje evolucionan a lesiones de alto grado, lo que constituye el punto crítico para tomar decisiones de conducta clínica. A diferencia de los estudios anteriores, existen investigaciones que parten de la patología, como el de Pedrosa y cols (2003), quienes realizaron un estudio retrospectivo, en el cual concluyeron que aproximadamente 2/3 de los casos histológicos de neoplasia intraepitelial cervical (NIC 2+) fueron precedidos por anormalidades citológicas menores (6).
En relación a los estudios de ASC-H, la prevalencia de lesiones NIC 2+ son definitivamente superiores, desde 22,5% encontrado en el seguimiento de 89 mujeres postmenopáusicas en Memphis, Estados Unidos, hasta un 79,9% en el seguimiento cito-histológico de 517 mujeres en Alberta, Canadá (41,42).

EXPERIENCIA EN CHILE EN LA FORMULACIÓN DE GUÍAS PRÁCTICAS CLÍNICAS

El Ministerio de Salud de Chile implementó en 2006 la Guía Clínica Cáncer Cervicouterino  para apoyar las decisiones clínicas de los profesionales de salud. Estas guías, basadas en las primeras directrices de consenso de Wright (2002), contienen el algoritmo de derivación para el manejo clínico de mujeres con anomalías citológicas cervicales y lesiones precursoras de cáncer cervicouterino (Figura 1) (48). Además, se complementa el algoritmo de confirmación diagnóstica, que indica los tipos de exámenes y procedimientos a realizar en las anomalías citológicas cervicales y lesiones precursoras de cáncer cervicouterino (Figura 2).
La segunda versión de esta Guía Clínica en 2010, actualiza y reemplaza a la anterior (49). En Chile, los estudios de seguimiento cito-histológico no han contribuido  con evidencia clínica epidemiológica nacional y actualizada a los algoritmos de derivación y confirmación diagnóstica porque no discriminan según tipo de atipias citológicas (50,51).
Por lo anterior, el Ministerio de Salud de Chile determinó fijar como meta la generación de algoritmos clínicos sustentados en evidencias científicas nacionales y adecuadas. Para llevarlo a cabo, se creó la Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias que en sus objetivos incluye la identificación de las mejores evidencias científicas para la formulación de Guías Prácticas Clínicas, que son las tecnologías sanitarias que contribuirán al cumplimiento de las metas de impacto del Programa Nacional de Pesquisa y Control del Cáncer Cervicouterino  y del Plan Nacional de Salud conducentes al logro de los Objetivos Sanitarios de la década 2011-2020.

CONCLUSIONES

A la luz de la literatura revisada, por la relevancia que tienen en los índices de morbi-mortalidad por cáncer cérvicouterino, es indiscutible la necesidad de promover estudios epidemiológicos en nuestro medio, sobre la frecuencia y evolución de los resultados de Papanicolau atípicos. Estos estudios generaran evidencia clínica epidemiológica actualizada que permitirá, por una parte, validar o adecuar los algoritmos nacionales de derivación y confirmación diagnóstica, como soporte para la próxima versión programada de la Guía Práctica Clínica de Cáncer Cervicouterino y, por otra, orientar las estrategias de capacitación de los equipos de salud en los diferentes niveles de atención. Es la tarea pendiente del Programa de Pesquisa y Control del Cáncer Cervicouterino de Chile para mejorar su impacto en la salud de la mujer.