Cáncer cérvico uterino estadio IIIB tratado con radioquimioterapia concomitante basada en cisplatino. Experiencia inicial Hospital Carlos Van Buren

INTRODUCCIÓN

El cáncer cérvico uterino es el segundo cáncer más frecuente en mujeres, siendo una de las principales causas de muerte por cáncer en mujeres de países subdesarrollados, donde la enfermedad frecuentemente se presenta en etapas avanzadas (1-3), afectando a mujeres jóvenes con un promedio de 26 años de vida perdido por cada paciente (4,5). En Chile constituye la primera causa de muerte en mujeres en el grupo entre 20 y 44 años y la sexta en el grupo entre 45 a 64 años (6). La cirugía no es una opción terapéutica para pacientes en estadío IIIB debido a una elevada proporción de márgenes positivos y factores de alto riesgo de recidiva, aumentando la utilización de radioterapia postoperatoria, e incrementando la morbilidad asociada al tratamiento.

La radioterapia ha constituido el tratamiento definitivo estándar para pacientes con cáncer estadío IIIB (7-10). Sin embargo, la dosis de radioterapia necesitada para lograr alta proporción de control tumoral en lesiones de gran tamaño, exceden las dosis toleradas por tejidos normales en la pelvis (11), siendo las recurrencias locales un problema significativo con incidencia de falla pelviana de 35% a 90% (7-10). Por lo anterior, se han realizado esfuerzos para mejorar los resultados, que han consistido en estrategias que utilizan 2 o más modalidades de tratamiento como son la radioterapia y la quimioterapia.

Basado en los resultados colectivos de 6 estudios randomizados (12-18) y dos meta-análisis (19,20), el tratamiento estándar del cáncer cérvico uterino localmente avanzado es radio quimioterapia concomitante basado en cisplatino. Algunas consideraciones se deben realizar en la aplicación de los resultados de los trabajos randomizados de radio quimioterapia en la población general, ya que estos protocolos no fueron diseñados para encontrar diferencias estadísticas en etapas avanzadas III y IVA, excluyendo pacientes con ganglios para-aórticos comprometidos.

Luego de la publicación de los primeros 5 estudios prospectivos randomizados (12-17), y con la recomendación de National Cancer Institute de utilizar radio quimioterapia (21) basado en cisplatino en pacientes que requieran radioterapia, el Servicio de Oncología del Hospital Carlos Van Buren adoptó como tratamiento estándar en pacientes con cáncer cérvico uterino localmente avanzado la radio quimioterapia concomitante basada en cisplatino, desde septiembre de 1999.

El propósito de este estudio fue evaluar los resultados de la radio quimioterapia concomitante basada en cisplatino, y la búsqueda de factores pronósticos de sobrevida y control local en pacientes con cáncer cérvico uterino IIIB.

PACIENTES Y MÉTODOS

Entre septiembre de 1999 a diciembre de 2002, 164 pacientes con el diagnóstico de cáncer cérvico uterino fueron derivados desde hospitales públicos de la IV y V región al Servicio de Oncología del Hospital Carlos Van Buren. De los 164 pacientes se excluyeron 1 por ser recidiva, 2 por falta de datos en ficha clínica, 4 por ser cáncer de endometrio, 5 fallecidos antes de iniciar tratamiento, 14 por comorbilidad asociada (falla función renal, enfermedad concomitante) y 90 por ser otra etapa de la FIGO. Las fichas clínicas de las 48 pacientes con cáncer cérvico uterino estadío IIIB de la FIGO (22) fueron revisados retrospectivamente. Los pacientes fueron inicialmente evaluados con examen físico y pelviano, hemograma, perfil bioquímico, función renal, radiografía de tórax y pielografía endovenosa. Cistoscopia y enema baritado se utilizaron dependiendo de la sintomatología del paciente. TAC de abdomen y pelvis se obtuvo en la mayoría de los pacientes. Se realizó etapificación en forma conjunta por médicos del Servicio de Oncología y del Servicio de Ginecología en reunión multidisciplinaria. Los casos fueron seguidos periódicamente por miembros del servicio de oncología del hospital Carlos Van Buren y médicos del hospital de origen por al menos 3 años o hasta el fallecimiento de la paciente.

La edad promedio fue de 46,7 años (rango: 23 a 70 años), siendo 31,3% menores de 40 años (Tabla I). El carcinoma escamocelular fue el tipo histológico más común (89,6%) seguido del adenocarcinoma (10,4%). El 83,3% de los pacientes presentó síntomas o signos al momento del diagnóstico, siendo los más frecuentes: genitorragia (60,8%), sinusorragia (23,9%), leucorrea (30,4%) y dolor pelviano (15,2%). El intervalo promedio entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico fue de 4,2 meses. El diámetro promedio del cuello uterino fue de 5,3 cm. Se observó compromiso vaginal en 91,7%, llegando a mitad inferior de vagina en el 15,9%.

Se planificó radioterapia externa y braquiterapia intracavitaria y concomitantemente quimioterapia endovenosa semanal basada en cisplatino, según esquemas que se detallan a continuación. Los pacientes recibieron radioterapia pelviana externa utilizando equipo Cobalto-60 o acelerador lineal de 6 MV, 4 campos, fracciones de 1,8 a 2 Gy/día, 5 días a la semana por 5 semanas hasta completar dosis de 45 a 50,4 Gy. El campo pelviano AP-PA se extendió por cefálico hasta unión L4-L5, por caudal 4 cm distal al margen tumoral y 2 cm por fuera de pared pelviana en forma lateral. Para los campos laterales los límites céfalo-caudal fueron los mismos que en los campos AP-PA, siendo el límite anterior 1 cm anterior a la sínfisis pubiana y el posterior incluyo todo el sacro. Una sobreimpresión adicional a parametrios de hasta 10 Gy fue agregada dependiendo de la extensión de la enfermedad, administrándose a través de campos AP-PA paralelos opuestos con un bloque rectangular en línea media.

Se efectuó braquiterapia con baja tasa de dosis en una aplicación intracavitaria, utilizando aplicadores de Fletcher-Suit-Delclos con fuentes de Cesio 137, 1 a 2 semanas luego de completar radioterapia externa. La carga estándar de cesio-137 fue de 15-10-10 mgRaEq en el tandem central y 15 mgRaEq en colpostatos vaginales de 2 cm de diámetro. Se realizó dosimetría computacional de braquiterapia desde el 2001. En caso de no poder realizar braquiterapia se dio sobreimpresión de 61 Gy al tumor central con radioterapia externa. Se planificaron dosis total de 85 Gy a punto A.

Se administró quimioterapia concomitante a radioterapia externa consistente en cisplatino 40 mg/m2 de superficie corporal, con una dosis máxima de 70 mg por ciclo. Se programaron 5 ciclos semanales, comenzando durante la primera semana de radioterapia externa. La quimioterapia fue suspendida transitoriamente cuando el control hematológico semanal mostraba reducción del recuento absoluto de leucocitos menor de 3000 mm3 y/o reducción de neutrofilos menor de 1500 mm3 y/o reducción de plaquetas menor de 100.000 y/o deterioro de función renal manifestada en clearence de creatinina inferior de 50 ml/min En caso de persistencia de toxicidad grado 3 o mayor por más de 2 semanas la quimioterapia fue suspendida en forma definitiva. Se analizó en forma retrospectiva la toxicidad aguda y crónica producida por radioterapia utilizando la escala de toxicidad del RTOG/EORTC (23).

A los pacientes se les registró el tiempo desde el diagnóstico con biopsia hasta la muerte o a la conclusión del estudio en febrero 2005. Las recurrencias fueron calificadas como loco-regionales (pelvis) o a distancia (fuera de la pelvis). Llamamos sobrevida libre de enfermedad loco-regional al tiempo desde el diagnóstico hasta el último control o a la primera recurrencia loco-regional y sobrevida libre de enfermedad también incluyó el primer sitio de metástasis a distancia. Sobrevida global fue determinado como el tiempo desde el diagnóstico hasta la muerte o último control.

Los análisis estadísticos fueron realizados utilizando software estadísticos comerciales, un valor p<0,05 fue considerado significativo. Curvas de sobrevida de Kaplan-Meir (24) fueron generadas para analizar sobrevida global, sobrevida libre de enfermedad y sobrevida libre de enfermedad loco-regional. El test de Mantel-Cox (25) fue utilizado para realizar análisis univariable de factores pronósticos. Los factores pronósticos estudiados fueron: invasión biparametrial, invasión vaginal 1/3 inferior, tipo histológico, suspensión de quimioterapia, utilización de braquiterapia, edad 50 años, hemoglobina menor de 12 g/dl, días en completar tratamiento y diámetro tumoral 7 cm.

RESULTADOS

El promedio de dosis de radioterapia externa sobre pelvis fue de 49,3 Gy, con una mediana de dosis sobre parametrio derecho e izquierdo de 10 y 12 Gy, respectivamente. Se logró realizar braquiterapia en el 85% de las pacientes, administrando una dosis mediana de 4127 mgRaEq/hr. La mediana de dosis calculada a punto A fue de 80,7 Gy. La mediana de días en completar el tratamiento fue de 62 días. La tolerancia al tratamiento fue buena, completando el curso planeado de tratamiento al 85,4% de los pacientes (Tabla II), y al menos 4 ciclos al 89,5%.

Al tiempo del análisis en febrero 2005, 50% de las pacientes habían fallecido y 50% estaban vivos. Con una mediana de seguimiento de 51,5 meses en pacientes vivos (rango: 38 a 66 meses), la mediana de sobrevida fue de 39 meses, con una sobrevida global a 3 años de 55,6% (Figura 1). El análisis univariable de factores pronósticos de sobrevida global no evidenció factores de mal pronóstico estadísticamente significativos dentro de las variables examinadas (Tabla III).

La sobrevida libre de enfermedad a 3 años fue de 53,3% (Figura 2), no encontrándose factores pronósticos en el análisis univariable. La sobrevida libre de recurrencia loco-regional a 3 años fue de 78,6% (Figura 3). El análisis univariable de factores pronósticos mostró que la no realización de braquiterapia (p=0,016) y diámetro tumoral clínico 7 cm (p=0,013) fueron factores de mal pronóstico. La sobrevida libre de enfermedad loco-regional a 3 años en el grupo que recibió braquiterapia comparado con el grupo sin braquiterapia fue de 83,4% y 40%, respectivamente (Figura 4). Los pacientes con diámetro tumoral clínico del cervix 7 cm tuvieron sobrevida libre de enfermedad loco-regional a 3 años de 66,7% comparado con 82,5% en pacientes con diámetros tumoral clínico <7 cm (Figura 5).

Se observaron recidivas loco-regionales en el 12,5% de los pacientes y metástasis a distancia en el 22,9% (Tabla IV). Las recidivas loco regionales fueron exclusivas en 3 casos, concomitantes con metástasis a distancia en 2 casos y 1 caso tuvo recidiva local y luego a distancia. El 66,6% de las recidivas pelvianas y el 54,54% de las metástasis a distancia se desarrollaron durante los primeros 24 meses. Los sitios de recurrencias loco-regionales fueron pelvis masiva en 4 pacientes, vagina en 1 paciente y vejiga en 1 paciente.

Los sitios de metástasis a distancia fueron ganglios para-aórticos en 4 pacientes, pulmonares en 4 pacientes, hepático 1 paciente y fosa-supraclavicular en 2 pacientes. La mediana de sobrevida desde el diagnóstico de metástasis fue de 4 meses y luego de recidiva local de 5 meses. Se registró 1 caso de segundo cáncer siendo un cáncer renal.

Registramos toxicidad aguda en el 12,5% de los pacientes. Toxicidad gastrointestinal inferior se observo en el 6,3%, con 1 caso de toxicidad grado 1 y 2 casos de toxicidad grado 2. Toxicidad hematológica en el 6,3%, con 2 casos de toxicidad grado 2 y 1 caso de toxicidad grado 3. La mediana de tiempo de producción de toxicidad tardía fue de 32 meses. Se registró toxicidad tardía en el 31,3% de los pacientes. Toxicidad gastrointestinal se observó en el 20,8% de los pacientes (3 casos grado 1; 6 casos grado 2 y 1 caso grado 4, fístula recto-vaginal). Toxicidad genito-urinaria se observó en el 10,4% de los pacientes (grado 1 en 2 casos, grado 2 en 2 casos y grado 3 en 1 caso).

DISCUSIÓN

El cáncer cérvico uterino invasor es un problema de salud en muchos países subdesarrollados, donde la enfermedad se presenta frecuentemente en etapas avanzadas. Indudablemente los mayores esfuerzos deberían ser dirigidos a mejorar las campañas de screening como el método más efectivo para reducir la mortalidad por cáncer de cérvix,sin embargo, mientras lo anterior sea perfeccionado el uso generalizado de tratamientos más efectivos para cáncer loco-regionalmente avanzados podría contribuir a disminuir la mortalidad.

El promedio de edad (15,16), subtipo histológico (12-16) y características de tratamiento tales como dosis de radioterapia y tiempo de tratamiento (12,13) son similares a los informados por algunos de los trabajos prospectivos randomizados.

La toxicidad aguda fue leve, siendo principalmente gastrointestinal y hematológica transitoria. La tolerancia al tratamiento con un 85% de los pacientes recibiendo 5 ciclos de quimioterapia fue buena, similar a lo informado en la literatura internacional (12-14,27,28) y corroborando la experiencia nacional publicada por San Martín y cols (26), quienes obtuvieron 95% de tolerancia a 5 ciclos de quimioterapia, confirmando la factibilidad de realizar este tratamiento en el sistema de salud público chileno. La toxicidad tardía al tratamiento fue principalmente leve a moderada gastrointestinal y genitourinaria, similar a la informada en la literatura (15,16).

Nuestros resultados de sobrevida global con un 55,6% a 3 años es similar a la informada en otras series internacionales (15,16,29) en estadío IIIB.

Nosotros encontramos que un diámetro tumoral clínico 7 cm fue un factor de mal pronóstico de sobrevida libre de enfermedad loco-regional, lo que es un factor pronóstico conocido en pacientes tratadas con radioterapia exclusiva (9,30-33). Aunque impreciso, una evaluación clínica del diámetro tumoral podría reflejar más exactamente el volumen tumoral y por lo tanto predecir más exactamente la extensión de la invasión de la pared pelviana, el cual es un hallazgo altamente subjetivo. Estudios quirúrgicos clásicos demostraron que muchos casos que se pensó por examen físico de tener infiltración de pared pelviana fueron fijados a estructuras adyacentes por tejido cicatricial por infecciones antiguas o injurias obstétricas (34). La importancia del diámetro tumoral fue reconocida en la revisión de la FIGO de 1995 (35), produciéndose una división de etapa IB a IB1 en lesiones menores de 4 cm y IB2 para lesiones 4 cm. Sin embargo este concepto no se extendió a etapa II o III, siendo una debilidad del sistema de etapificación FIGO-UICC (22), que necesita ser compensado informando los diámetros tumorales clínicos cuando los resultados se reportan por etapas permitiendo comparación entre publicaciones. Estos resultados enfatizan el valor de un cuidadoso examen pelviano para evaluar la extensión pelviana y el volumen de la enfermedad central. Aunque no se encuentran en la clasificación de la FIGO, imágenes modernas incluyendo ecografía transvaginal, tomografía computarizada y resonancia nuclear magnética proveen una determinación más confiable del diámetro tumoral, pudiendo ser usado prospectivamente en todos los casos para calcular medidas y correlacionarlo con resultados.

Otro factor pronóstico de sobrevida libre de enfermedad loco-regional encontrado en nuestra casuística fue el uso de braquiterapia, lo que también es un factor pronóstico reconocido en trabajos de radioterapia exclusiva (30,36), debiendo realizar el máximo esfuerzo para su utilización.

Es importante que continúen las investigaciones en los campos de imágenes como el FDG-PET, el rol de los diferentes esquemas de quimioterapia (38-41) y nuevas técnicas de radioterapia (42-46) para mejorar los resultados.

Nuestra experiencia demuestra que el tratamiento con radioterapia pelviana externa, braquiterapia y quimioterapia concomitante basada en cisplatino semanal (40 mg/m2) en pacientes con cáncer cérvico uterino estadío IIIB es posible de realizar en el sistema de salud público chileno, con buena tolerancia y resultados comparables a los de la literatura internacional.

Agradecimientos: Al Dr Carlos Pérez, Departamento Radioterapia Oncológica, Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University, Saint Louis, MO, por haber revisado críticamente el manuscrito.