DIAGNÓSTICO Y MANEJO DE LA RESTRICCIÓN DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO EN FETOS DE GESTANTES PROVENIENTES DE ZONAS ENDÉMICAS PARA LA MALARIA.

La malaria es una enfermedad infecciosa tropical, causada por un protozoo intracelular del género Plasmodium spp. y transmitida al ser humano por un mosquito hembra del género Anofeles1, se estima alrededor de 212 millones de casos anuales alrededor del mundo y aproximadamente 429 mil muertes por esta
causa2.Esta enfermedades endémica en gran parte del mundo subdesarrollado y en especial en regiones localizadas por debajo de los 1600 metros sobre el nivel del mar; entre las áreas más afectadas en orden de frecuencia, se encuentran, África subsahariana, Asia, Oceanía y América del sur3.

En la actualidad se conocen 5 especies de Plasmodium que afectan al ser humano estas son: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae y P.knowlesi4, siendo P. falciparum la especie de mayor importancia en cuestión de morbi-mortalidad y aunque se encuentra en todos los continentes, es más prevalente en África subsahariana, seguido del P. vivax, responsable del mayor número de casos en América latina5, 6.

La transmisión del Plasmodium spp. se puede dar por 3 vías: vectorial, inoculación directa y por transmisión vertical7; la transmisión vectorial se da por la picadura del mosquito hembra Anofeles, el cual transmite esporozoitos, que corresponden a la forma infectante del parasito para el ser humano; la transmisión por inoculación directa se da por transfusión sanguínea, y la transmisión vertical, es cuando la gestante infectada se lo transmite al producto en gestación (malaria congenita)8. Los estudios de incidencia de la malaria congénita en América son casi nulos; un estudio realizado por Carmona y colaboradores mostró que la incidencia de malaria congénita en Colombia es de alrededor de un 2.7% y su pronóstico es favorable, al no evidenciarse ninguna caso de muerte neonatal por malaria 9; sin embargo, es un problema que necesita mayor exploración y estudio.

El periodo de incubación de la malaria en general abarca un tiempo que va desde 10 a 14 días y cuando la enfermedad se transmite por transfusión sanguínea, el periodo de incubación puede llegar a ser de 48-72 horas3.

Los niños menores de 5 años y las mujeres embarazadas, son los grupos con mayor susceptibilidad de padecer malaria, específicamente en este último grupo por particularidades inmunológicas, pudiendo comprometer no solamente la salud materna sino también la del producto en gestación y su desarrollo2.

Definiciones

La malaria durante el embarazo comprende dos entidades: malaria gestacional y malaria placentaria10. La malaria gestacional es la presencia del Plasmodium spp. en sangre periférica materna, acompañada de síntomas como fiebre, sudoración yescalofríos11; la malaria placentaria consiste en la presencia del parásito en la placenta o depósitos de pigmento malárico en los macrófagos placentarios12.La malaria durante el embarazo comprende un espectro de presentaciones clínicas a saber: presencia de parásitos en la placenta sin parasitemia periférica materna; parasitemia en sangre periférica materna sin infección placentaria; parasitemia positiva tanto en sangre periférica de la embarazada como en la placenta y finalmente, gestantes con parásitos en sangre periférica y/o en la placenta, pero asintomáticas13; en la figura 1 se muestra dicho espectro de posibilidades de presentación de la malaria durante el embarazo. Lo anterior representa un reto diagnóstico, particularmente en la malaria placentaria sin parasitemia periférica, por la falta de técnicas adecuadas para su diagnóstico preparto y en el caso de las gestantes asintomáticas con parasitemia en sangre periférica, debido a la falta de sospecha clínica y un adecuado interrogatorio epidemiológico acerca de las zonas de transmisión de la malaria con las que la materna tuvo contacto en algún momento de la gestación14.

Zonas de transmisión para la malaria

Las zonas de transmisión de la malaria se dividen en estables e inestables; las áreas de transmisión estable, son regiones de alta endemicidad caracterizadas por una mínima fluctuación de casos a lo largo del año y alta prevalencia de la enfermedad15;en dichas regiones, a pesar de presentar altos porcentajes de parasitemia, la población desarrolla una forma asintomática de la enfermedad debido a que la exposición permanente al parasito, confiere una inmunidad efectiva ante la patología16; por el contrario, las áreas de transmisión inestable son aquellas regiones donde la exposición se caracteriza por un incremento estacional, de manera que el número de casos es muy variable de año en año17;por lo tanto, la escasa exposición ante el parasito, impide la construcción de patrones inmunitarios efectivos ante la malaria; de esta forma, los pacientes desarrollan las formas sintomáticas y severas de la enfermedad,principalmente en las gestantes, en gran medida debido a la inmunomodulación propia del embarazo18.

La tasa de incidencia de malaria en Colombia ha sido fluctuante en los últimos 60 años, con promedios de 80.000 a 120.000 casos anuales, aportando el 10% de los casos de paludismo en la región americana y ocupando el 4to lugar en este continente, después de países como Venezuela 30%, Brasil 24% y Perú 19%, según datos de la OMS para el año 20162.

Mecanismos inmunitarios durante el embarazo

Independientemente de la endemicidad de la zona, durante el embarazo incrementa la susceptibilidad para las enfermedades infecciosas19, esto se debe gracias a la atenuación inmunológica que ocurre en el embarazo, influenciado a su vez por la elevación de las hormonas sexuales femeninas (estrógenos y progesterona), para mantener el normal desarrollo de la gestación hasta el término de esta20.

Esta adaptación inmunológica consiste en desviar el equilibrio fisiológico entre las citoquinas TH1/TH2, para aumentar la actividad TH2,que es mediada por citoquinas anti-inflamatorias, modulando la actividad inmune en la placenta10 con el fin de garantizar el sano desarrollo fetal y evitar el rechazo del mismo antes del término de la gestación; por el contrario, el incremento de la actividad de las citoquinas TH1 de naturaleza pro-inflamatoria se relacionan con una gestación no viable21.Las citoquinas TH2 que participan en el proceso antiinflamatorio son las interleuquinas (IL-4, IL-5, IL-10), que inhiben la vía de las citoquinas (proinflamatorias) TH1como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interferón gamma (INF-Ɣ), IL-1, IL-2 e IL-620; además, el aumento de los niveles de cortisol durante el embarazo que, principalmente en las primigestantes, se encarga de suprimir la respuesta inmune mediada por células TH116.

Malaria y paridad

En un estudio realizado en Gambia por McGregor y colaboradores22,se observó que el primer embarazo representa mayor susceptibilidad de desarrollar la enfermedad malárica cuando se compara con el segundo embarazo; y este a su vez, cuando se compara con el tercer embarazo23; es decir, que a mayor grado de paridad menor será la incidencia de la enfermedad; debido a que la placenta de la primigestante tiene una insuficiente exposición contra el Plasmodium spp. y por ende no desarrolla una inmunidad efectiva en comparación con las multigestantes24, además, la concentración de hormonas sexuales y el cortisol, tienden a disminuir a medida que aumenta la paridad10,19,18

Fisiopatología de malaria placentaria

Los eritrocitos infectados por Plasmodium spp., expresan un antígeno variante en su membrana, denominado -Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1- (PfEMP1)25, que facilita la adhesión de las células infectadas a receptores de condroitín sulfato A (CSA), presentes en la placenta26; esta unión facilita el ingreso y secuestro del patógeno en el espacio intervelloso27, allí se desencadena una respuesta inmune pro-inflamatoria, mediada inicialmente por la liberación de TNF-α por parte de las células natural killer uterinas (NKu), que tiene un efecto químioatrayente sobre monocitos y macrófagos para amplificar la respuesta inmunitaria TH1 , en un intento por defender el contexto placentario contra la infección19.

Esta cadena de eventos, se asocia a cambios histopatológicos en la barrera feto-placentaria, evidenciándose: depósitos de fibrina en el espacio intervelloso, pérdida parcial de las vellosidades coriónicas, engrosamiento de la membrana basal del trofoblasto y daño endotelial10;dichos cambios dificultan el aporte de oxígeno y nutrientes para el feto28, generando efectos adversos en el dúo madre-hijo, como: aborto, parto prematuro, anemia gestacional, pre-eclampsia, hemorragia post-parto, RCIU, BPN , malaria congénita, muerte materna y perinatal10,14,29.

Los depósitos de fibrina en el espacio intervelloso, se relacionan con isquemia y necrosis del sincitiotrofoblasto (ST)10, entre las funciones de este, se destacan la vasculo-génesis y la angiogénesis; procesos esenciales para la creación y el mantenimiento del flujo sanguíneo utero-placentario y, por lo tanto, influyen en el intercambio de oxigeno entre la madre y el feto11. Debido al daño del ST, en la placenta infectada se origina una insuficiencia vascular en la interfasematerno-fetal28; este fenómeno explica la RCIU30.

Tratamiento de malaria gestacional

Las gestantes con diagnostico positivo para la infección por malaria, son un grupo de alto riesgo, por lo tanto, deben ser objeto de atención y seguimiento médico-especializado durante todo el embarazo3; cabe resaltar que el tratamiento anti-malárico en la gestante, reduce la progresión de la enfermedad hacia la severidad y en caso de malaria severa disminuye la probabilidad de muerte , por lo tanto se aconseja tratar a todas las maternas que presenten un test de gota gruesa positiva en sangre periférica 31. Por otro lado, en un estudio prospectivo longitudinal realizado por Valérie Briand y colaboradores30, demostró , que en fetos con RCIU de gestantes infectadas por malaria , independientemente de la edad gestacional , el tratamiento con fármacos anti-maláricos, no generó beneficio en el curso del crecimiento fetal30,34.

El objetivo del tratamiento en las gestantes depende de la zona de transmisión para la malaria ; en aéreas de transmisión estable como por ejemplo África, el objetivo es la supresión de signos y síntomas (curación clínica) y en áreas de baja transmisión como latino-América, el objetivo del tratamiento debe ser supresión de signos y síntomas más la eliminación del parasito en sangre materna (curación radical) ya que rara vez se consigue la curación clínica si los parásitos no son eliminados31. Particularmente, en el caso de malaria complicada, la finalidad del tratamiento es salvar la vida de la madre; por lo tanto, se debe administrar el tratamiento de elección indiscriminadamente del trimestre de gestación y de los efectos adversos de los medicamentos, ya que estas medidas van encaminadas a disminuir la mortalidad materna 10.

En la tabla 3 se encuentran los principales esquemas de tratamiento de malaria gestacional recomendados por la OMS en aéreas de baja transmisión.

Para la administración del tratamiento, se deben tener en cuenta los siguientes criterios:

1. Si la malaria es o no complicada (ver tabla 2).

2. Identificar la especie de Plasmodium.

3. Edad gestacional, para evitar fármacos con mayor teratogenicidad en el periodo de organogénesis (primer trimestre)

4. Tolerancia del paciente para la vía oral.

Una vez que se ha brindado el manejo oportuno y adecuado a la materna con malaria, también, se debe mantener la vigilancia sobre las diferentes consecuencias de la malaria durante la gestación, como es el caso de la RCIU 14,28,32

Restricción del crecimiento intrauterino

La etiología del RCIU es constituida por un amplio espectro de condiciones maternas, fetales y placentarias32, por ende, es difícil atribuirlo a una entidad en particular. Es importante resaltar el componente infeccioso, ya que es responsable alrededor del 5 al 10% de los casos de RCIU y, se debe principalmente a infecciones por virus y por protozoos, como el Plasmodium spp., entre otros33.

El crecimiento fetal puede valorarse por medio de métodos ecográficos obstétricos estandarizados y ampliamente reconocidos, como es el caso de la fórmula y la curva de Hadlock 435,basada en la medición del perímetro cefálico, la circunferencia abdominal y la longitud del fémur fetal36; que complementada con las curvas de peso fetal expresados en percentiles para la edad gestacional, son las de mayor utilidad y recomendación a nivel internacional para evaluar el desarrollo fetal32; la ecografía, debe solicitarse en el primer y segundo trimestre de gestación por protocolo, o en su defecto al tercer trimestre en caso de sernecesario35,37.

La RCIU se define como una alteración en la cual el feto no alcanza toda su potencialidad de crecimiento establecido genéticamente33; esto, se establece objetivamente con un resultado menor del percentil 10 (<P10) en la ecografía obstétrica, y la evidencia de alteraciones en la circulación materno-fetal, a través de la ecografía Doppler35; por otro lado, un percentil menor de 3 (<P3) hace el diagnóstico de RCIU por sísolo38; en este caso, al diagnosticar la patología, el objetivo está entonces en clasificar la severidad del compromiso hipóxico del producto, por medio de la ecografía Doppler, como se especifica en la figura 1, permitiendo además, establecer el manejo indicado33.

La ecografía Doppler se encarga de establecer la velocidad del flujo sanguíneo en diferentes lechos vasculares mediante la valoración de arterias fetales y maternas39, de forma breve se mencionará los parámetros que mide la ecografía Doppler y el manejo sugerido en la tabla 4, ya que a partir de estas mediciones, es posible establecer una clasificación que habla de gravedad y que permita instaurar la conducta más adecuada40, teniendo en cuenta que en última medida, el parto es el tratamiento fundamental ante cualquier tipo de RCIU (Tipo 1 al 4)41; el momento del parto depende de la severidad del compromiso fetal siendo, en el mejor de los casos sobre la semana 37 de gestación por vía vaginal y en el peor de los casos, cesárea sobre la semana 26; dichas medidas, están encaminadas a evitar la muerte fetal intrauterina y complicaciones de la salud de la madre42.

El perfil biofísico también es un método ecográfico que determina el bienestar fetal en un embarazo de alto riesgo33; dentro de sus parámetros hay una combinación de marcadores agudos y crónicos, que al estar alterados indican la presencia de estrés fetal; según el grado de estrés y su cronicidad, se justifica entonces la inducción del parto, con el fin de evitar la muerte fetal intrauterina43.

Entre los marcadores que indican estrés fetal agudo se encuentran: movimientos fetales corporales, movimientos respiratorios, tono fetal y reactividad fetal, por el contrario, la medición del volumen del líquido amniótico es el único marcador de cronicidad44.

Algunos autores recomiendan precisar la edad gestacional al momento de realizar el diagnóstico de RCIU, con el fin de clasificar la enfermedad según su cronicidad, en temprana (<32 semanas) o tardía (≥ 32 semanas)37,42.

La RCIU temprana se asocia con alteraciones en la implantación, lo que conlleva a una elevada hipoxia fetal, requiriendo de una importante adaptación cardiovascular por parte del producto en gestación32; por el contrario la RCIU tardía, presenta ligeras deficiencias en la placentación, esto genera bajos niveles de hipoxia, requiriendo de una mínima adaptación cardiovascular por parte del feto37; en la figura 2 se evidencia con más detalle estas características y diferencias; cabe resaltar que la tasa de mortalidad perinatal en los recién nacidos con RCIU es más alta que la de los neonatos de peso adecuado para la edad gestacional, y a su vez, dicha tasa incrementa cuando el diagnóstico de RCIU es temprano42.

Consecuencias de la RCIU

Las consecuencias de padecer RCIU, independientemente de su etiología, se pueden presentar en el periodo fetal y/oneonatal35. Durante el periodo fetalson: muerte intrauterina, asfixia perinatal, prematuridad, BPN, infección congénita (en caso de etiología infecciosa) y hemorragia postparto42. Las consecuencias en el periodo neonatal son: hipoglicemia, hipocalcemia, policitemia, enterocolitis necrotizante y enfermedad de la membrana hialina42.

Recientemente se ha descritola presencia de alteraciones cardiovasculares y neurológicas una vez se ha superado la etapa neonatal e incluso en la vida adulta, la hipertensión, diabetes y síndrome metabólico son los problemas cardiovasculares asociados a la RCIU; por otro lado, los trastornos neurológicos se han relacionado con un menor coeficiente intelectual, pobre rendimiento académico y problemas de comportamiento26,36. Se resalta que su pronóstico neurológico es peor mientras más temprano se haga el diagnóstico prenatal de RCIU y cuando se evidencia disminución o ausencia del flujo al final de la diástole en el Doppler de arteria umbilical40.

CONCLUSIÓN

Ante la ausencia de síntomas clásicos de malaria durante el embarazo, hallazgos como : la exposición epidemiológica a zonas de alto riesgo para la transmisión del paludismo y la RCIU durante la gestación; permiten establecer un alto grado de sospecha diagnostica, en este caso, la conducta más apropiada es solicitar una gota gruesa en sangre periférica y ordenar el estudio histopatológico de la placenta post-parto, para realizar un diagnóstico de malaria placentaria y manejo oportuno del BPN; aunque el estudio post-parto de la placenta es un método inefectivo para impactar en el curso de la enfermedad, es de gran utilidad para realizar el diagnóstico certero y contribuir a la vigilancia epidemiológica en dichas zonas y manejo del recién nacido.

En la actualidad son pocos los estudios sobre el manejo obstétrico de la RCIU asociado a malaria durante el embarazo; en el contexto de RCIU se recomienda una conducta obstétrica expectante acompañado de una estrecha vigilancia por medio de la ecografía Doppler y el perfil biofísico, teniendo en cuenta, que se debe desembarazar entre la semana 26 y 37 según sea la severidad del RCIU o urgentemente en caso de estrés fetal, dichas medidas van encaminadas a evitar la muerte fetal intrauterina y complicaciones en la salud materna; por otro lado cabe resaltar que el tratamiento anti-malárico en la gestante, reduce la progresión de la enfermedad hacia la severidad y en caso de malaria severa disminuye la probabilidad de muerte , por lo tanto se aconseja tratar a todas las maternas que presenten un test de gota gruesa positiva en sangre periférica; sin olvidar que lo primordial en el contexto de malaria, es proteger plenamente a las mujeres contra el Plasmodium ssp., desde el comienzo del embarazo hasta el parto.

Estos hallazgos revelan la necesidad establecer un protocolo de manejo especifico ante la RCIU según sea la etiología, con el fin de impactar positivamente en los resultados adversos en el dúo madre-hijo.