EL MÉTODO CONO-UC: UN PROTOCOLO INTEGRADO DE TOMA DE DECISIÓN Y MANEJO DE LESIONES PRE-INVASORAS DEL CUELLO UTERINO ÚTIL PARA ESPECIALISTAS JÓVENES.

Precis: El método CONO-UC combina una escala que pondera las herramientas diagnósticas y estandariza el tratamiento de las NIE2+, minimizando el riesgo de manejo inadecuado por parte de especialistas jóvenes.

INTRODUCCIÓN

 
A la fecha, las principales estrategias preventivas que han demostrado éxito en reducir las muertes por cáncer de cuello uterino son: 1) la implantación de políticas públicas de tamizaje mediante citología y 2) el tratamiento precoz de lesiones pre-invasoras con alto riesgo de progresión a cáncer (lesiones intra-epiteliales escamosas de alto grado, HGSIL o NIE2+). Por su parte, la vacuna contra el virus papiloma humano (VPH) ha mostrado resultados prometedores en la prevención de dichas lesiones, pero aún desconocemos el impacto que tendrá a largo plazo en reducir la mortalidad por cáncer [1].

En muchos países, entre ellos Chile, los programas de vacunación contra el VPH han comenzado recién a implementarse y, por ende, la mayoría de los esfuerzos aún se concentran en garantizar un manejo correcto de las lesiones pre-malignas detectadas mediante citología.

Una vez identificada una lesión, su manejo habitualmente, en muchos lugares, radica en ginecólogos jóvenes o con poca experiencia quienes se rigen por pautas o guías clínicas [2].

Estas directrices buscan garantizar un manejo estandarizado, y a la vez costo efectivo, en cualquier escenario de desempeño. Entre las consecuencias deseables de dicha estrategia está el acceso fácil de las pacientes al manejo de su condición, aún en lugares remotos. Sin embargo, entre los efectos indeseados, está el diagnóstico e interpretación erróneas de lesiones de bajo riesgo que terminan siendo sobre-tratadas por médicos que estiman, ante la duda, como demasiado riesgoso el ofrecerles sólo seguimiento [3, 4].

El contar con experiencia suficiente para evitar una interpretación incorrecta de las herramientas usadas para el diagnóstico, el sopesar debidamente las variables, y el tomar una decisión correcta sobre cuándo seguir o tratar, constituye una tarea difícil para muchos ginecólogos oncólogos y, por ende, más difícil aún, para ginecólogos jóvenes quienes deben hacerse cargo de unidades de patología cervical en lugares remotos. Por lo tanto, poder contar con herramientas que faciliten la interpretación y ponderación de tales variables como de protocolos estandarizados de tratamiento, sin duda, ha de contribuir a mejorar la sensación de certidumbre de dichos médicos y a mejorar los resultados de calidad de tratamiento, más allá de la meta principal, e inicial, que es reducir las muertes por cáncer gracias al tratamiento de lesiones precursoras [5].

Hasta donde sabemos, los sistemas de puntaje, las directrices y recomendaciones existentes han sido diseñadas para identificar y describir mejor las lesiones en la colposcopia, a quién y cuándo referir, y cómo seguir y/o tratar [5-8]. Ninguno de ellos ha integrado los diferentes pasos del proceso a fin de maximizar el éxito global, tanto diagnóstico como terapéutico. Por lo tanto, decidimos revisar nuestra propia experiencia como centro formador de especialistas e investigar si era posible desarrollar un método que permitiera facilitar la interpretación de los exámenes y tratar adecuadamente lesiones pre-invasoras de cuello uterino, por parte de nuestros residentes en formación, método que posteriormente pudiesen aplicar en su escenario potencial de desempeño.

Material y métodos

Se trata de un estudio de cohorte retrospectivo, realizado en una sola institución, de mujeres con lesiones cervicales pre-invasoras tratadas en la Red de Salud UC / Christus entre los años 2007 y 2014. Antes de someterse a cualquier procedimiento diagnóstico y/o terapéutico (biopsia por mascada o conización) todas las pacientes firmaron un consentimiento informado, aprobado por el comité de ética institucional. Este consentimiento permitía además la recolección de datos desde los registros electrónicos. Para garantizar el anonimato de la paciente, todos los datos fueron codificados.
Los criterios de inclusión al estudio incluyeron: 1) la referencia por citología alterada (con un intervalo <3 meses), el contar con evaluación completa de 3 pasos (citología/colposcopia/biopsia por mascada), el tratamiento con asa de LEEP y seguimiento citológico de al menos 6 meses (incluyendo al menos una citología post procedimiento terapéutico).

Los criterios de exclusión fueron: 1) recurrencia de lesión ya tratada, 2) procedimiento LEEP previo (independiente de la causa) y 3) no contar seguimiento suficiente.

Los expedientes médicos se revisaron para recolección de datos demográficos (por ejemplo, edad), resultado de citología, colposcopia (impresión general, extensión de la lesión estimada por cuadrantes), de curetaje endocervical (ECC) y del informe de patología para la biopsia por mascada. También se recolectaron los informes de patología para la conización, las complicaciones derivadas del procedimiento con asa de LEEP, el tiempo de seguimiento y las eventuales recurrencias. Definimos como recurrencia una confirmación histológica de la enfermedad después de 6 meses.

En primer lugar, se calculó la sensibilidad (S), la especificidad (E), los valores predictivos positivos/negativos (VPP/VPN, respectivamente), las relaciones de verosimilitud positiva / negativa (LR+/ LR-, respectivamente) para NIE2+ basado en 1) citología (estratificada como de bajo grado [LGISL] o lesiones de alto grado [HGISL] según sistema de Bethesda), 2) en la impresión a la colposcopia (estratificada por cuadrantes cervicales afectados por la enfermedad) y 3) en el resultado de la biopsia por mascada (NIE2+ o lesión menor). Los casos fueron además estratificados en función de la edad del paciente. Luego, se calculó la tasa de acuerdo entre las herramientas de diagnóstico, esto es el coeficiente kappa de Cohen (GraphPad, CA).

Durante todo el estudio, las indicaciones de excisión mediante asa electroquirúrgica o LEEP se limitaron a: 1) LGISL persistente por dos años, 2) sospecha de NIE2+ con discordancia entre citología, colposcopia e histología y 3) NIE2+ confirmada por biopsia por mascada. Contemporáneamente, se introdujo un protocolo de diez pasos para la realización del procedimiento de LEEP el cual fue enseñado y realizado por los residentes en formación.

Cada procedimiento fue supervisado por alguno de nuestros especialistas en oncología ginecológica. La tabla 1 resume los pasos básicos de este protocolo.
Identificados los mejores predictores, estos fueron puntuados, jerarquizados y en conjunto se estableció una escala de puntaje integrativa. Asignados los puntajes a cada caso, se llevó a cabo una regresión logística para ponderar el efecto de las variables incluidas en el modelo. Se construyó una curva ROC para identificar el punto de corte con mejor valor predictivo. Finalmente, se estimaron las probabilidades pre- y post-test.

La distribución de las características demográficas/clínicas se resumieron utilizando conteo total y frecuencias (para variables categóricas), o medias y desviaciones estándar (para variables continuas). Las diferencias entre los grupos se compararon mediante la prueba de Chi-cuadrado, ANOVA o t-test. Las curvas de falla se calcularon mediante el método 1- Kaplan Meier. Se consideró como valor de significancia estadística un p <0,05. Los análisis estadísticos se realizaron mediante el software JMP 13 (SAS, NC).

Resultados Durante el período de estudio, se reclutaron 471 pacientes tratadas por protocolo. La edad promedio fue de 37 ± 10 años (rango: 18-73, mediana: 36). Un 36%, 26%, 18%, 12%, 4% y 3% de los pacientes fueron referidos para HGSIL, LGISL, ASCUS, ASC-H, AGUS y cáncer, respectivamente. 50 pacientes se sometieron a ECC en ausencia de cualquier lesión detectable en colposcopia. Sólo 15 de ellos resultaron ECC+ (30%). En el 73% de los casos la decisión de realizar una biopsia excisional con asa se fundamentó en el diagnóstico histológico de NIE2+ según biopsia por mascada. Como se observa en el modelo ajustado de la figura 1, la probabilidad de encontrar NIE2+ aumentó con la edad. Sin embargo, la mayoría de los casos se concentraron entre los 27 y 40 años de edad. La prevalencia de NIE2+ fue significativamente mayor bajo los cuarenta. Una citología de HGISL también se asoció a una prevalencia de NIE2+ significativamente mayor comparado con LGISL (Tabla 2).

Como se representa en el diagrama de la figura 2, la extensión en cuadrantes de la lesión a correlacionarse con la aparición de anomalías vasculares dentro de la lesión. Como se muestra en la misma figura, las lesiones con extensión o tamaño más allá de dos cuadrantes tuvieron mayor prevalencia de NIE2+. La precisión para confirmar o descartar lesiones NIE2+ de la biopsia por mascada fue del 72,4% (Tabla 2). La concordancia entre las pruebas de diagnóstico fue baja (Tabla 3), medido por el coeficiente kappa. Para construir la escala de puntaje, evaluamos todas las posibles combinaciones de resultado que estas tres pruebas de diagnóstico (citología, colposcopia, biopsia) pueden generar y calculamos la S, E, VPN, VPP, LR- y LR+. En las tablas 4 y 5 se muestran los valores calculados, la probabilidad de NIE2+ y el riesgo de sobre-tratamiento para cada una de las ocho combinaciones posibles.

En pocas palabras, el mayor riesgo de sobre-tratamiento se observó cuando el tamaño de la lesión (en cuadrantes) fue la única prueba que fundamentó la sospecha de NIE2+ (85% de riesgo). Por el contrario, cuando acuerdo entre las herramientas de diagnóstico, este riesgo disminuye a sólo el 16%. Para asignar el puntaje a cada variable incluida en el modelo, se realizaron diferentes regresiones logísticas, incluyendo y excluyendo secuencialmente las siguientes variables: 1) edad (estratificada o no), 2) diagnóstico citológico, 3) impresión a la colposcopia, 4) diagnóstico histológico según biopsia por mascada y 5) el nivel de concordancia entre las herramientas de diagnóstico. En la tabla 6, se muestran las variables incluidas en el modelo y el puntaje ponderado para cada una de ellas. Considerando los posibles valores, el puntaje pudo oscilar entre 1 y 16. En esta cohorte, la puntuación media fue 9,6 ± 3,8 (mediana: 10, rango: 15). Una vez realizado, se ajustó el modelo para predecir NIE2+ (figura 3A), se calculó la predicción inversa para NIE1 (por ejemplo, un puntaje de 14 se asocia a un 10% de probabilidad de NIE1, 95% CI: 13,1-15,9), y se construyó una curva ROC para identificar el mejor puntaje de corte. Como se muestra en la figura 3B, el
AUC fue de 0,77 y el mejor corte un puntaje de 9. Después, comparamos S, E, VPP, VPN, LR+, LR- y la concordancia entre diferentes puntajes y las herramientas diagnósticas comunes utilizadas para predecir CIN2+. En base a esta cohorte y usando un puntaje de corte de 9, si lo probamos en 1.000 personas, la razón de probabilidad pre-test de 1.941 aumentaría a post-test 3,98 (probabilidad pre-test x LR+: 2,1). En suma, se duplica la chance de identificar una NIE2+.

En términos de tratamiento, el 91,5% de los procedimientos fueron realizados por residentes. El tiempo promedio para realizar el procedimiento de LEEP fue 17,8 ± 7,3 min (mediana: 15). En el 86% de los casos se prefirió el asa triangular, con tamaño y profundidad ajustados al tipo de zona de transformación y las características de la lesión. El 89% de los procedimientos se realizaron bajo anestesia (propofol/para-cervical) según el deseo de la paciente y administrado por el anestesiólogo. No hubo complicaciones intraoperatorias importantes, excepto dos casos que se sometieron a revisión postoperatoria inmediata debido a sangrado del lecho quirúrgico; ambos casos tratados con fulguración y taponamiento transitorio. No se requirió el uso de transfusiones. Además, hubo tres casos de sangrado tardío, entre 7 y 14 días después de la cirugía, todos manejados con taponamiento. No se registraron infecciones. A largo plazo hubo tres casos de estenosis cervical tratados con dilatadores. En conjunto, la tasa de complicaciones fue <1,7%.

Como se muestra en la figura 4, el porcentaje de fallas fue <5% a los 5 años de seguimiento.

Discusión

La decisión de tratar u ofrecer seguimiento a una paciente con una citología anormal, particularmente ante la sospecha de NIE2+, se sustenta en la mayoría de los casos en el informe de la biopsia por mascada que ha sido guiada por el hallazgo de una lesión acetoblanca en la colposcopia [1, 7, 9]. Las principales limitaciones durante el proceso de diagnóstico cuando nos enfrentamos a una citología alterada son 1) la interpretación correcta de los hallazgos a la colposcopia y 2) el muestreo apropiado de cualquier lesión sospechosa.

De hecho, la ausencia de una lesión que explique una citología alterada aumenta el riesgo de mal diagnóstico y sobre-tratamiento, a pesar de la adición de ECC o el uso de biopsias al azar [10, 11]. El estándar de oro para indicar una conización, lo constituye la confirmación histológica de NIE2+. Sin embargo, existen otras instancias donde la conización puede ser indicada, en particular, cuando existe discordancia entre las herramientas de diagnóstico [2,8]. En esta serie solo en un 73% de los casos, la indicación se sustentó en la confirmación histológica. En el resto de los casos, 27%, predominó la discordancia entre métodos diagnósticos. Tal como lo mostramos en los resultados, para este grupo de pacientes, el riesgo de sobre-tratamiento aumenta significativamente dependiendo del valor comparativo y subjetivo que el médico da a la citología versus colposcopia. De acuerdo con esta serie, el basar la decisión solamente en la colposcopia aumenta significativamente la chance de sobretratamiento.

De hecho, si nos basáramos sólo en ella, el riesgo de sobre-tratamiento podría ser cercano al 80%. Cuando se combina la citología alterada con una colposcopia que muestra lesión, la chance de sobre-tratamiento dependerá de la extensión que la lesión tenga en la colposcopia y de si ésta se extiende o no al canal endocervical (lo cual puede hacer subestimar el tamaño real que la lesión tendría). El rango de sobre-tratamiento en tal escenario, sin biopsia confirmatoria, podría oscilar entre 50% y 85%. Esto contrasta significativamente con la probabilidad de sobre-tratamiento, en presencia de biopsia confirmatoria, donde el riesgo se reduce a menos del 25%, y a menos del 15% cuando existe concordancia entre métodos diagnóstico. Este último porcentaje de no encontrar lesión en el cono, aunque pareciera elevado, pudiese explicarse ya sea por la remoción completa de la lesión mediante la biopsia por mascada y/o por la inducción de regresión, secundaria a la inflamación que genera la biopsia misma, y desaparición de la lesión precursora residual durante el período de reparación previo a efectuar la conización. Podría así especularse que, una biopsia por mascada puede tener algún impacto en la progresión y/o regresión de lesiones. Esto resulta relevante al momento de decidir tratamiento por NIE2 en pacientes jóvenes, sin paridad y constituiría un argumento para plantear seguimiento en casos específicos.

El reconocimiento por parte del médico de sus propias limitaciones en la interpretación de los exámenes resulta esencial en pos de disminuir el exceso de sobretratamiento (o de seguimientos mal indicados). Esto se ha vuelto cada vez más importante con la creciente conciencia de la morbilidad relacionada con el embarazo asociada con procedimientos del tipo excisional [12]. Un meta-análisis reciente mostró que la alta sensibilidad observada con biopsias por mascada, obtenida desde todos los estudios, es probablemente el resultado de sesgo de verificación [13]. En la mayoría de estos estudios, la mayoría de las mujeres inscritas tenían biopsias por mascada positivas. La agrupación de los cuatro estudios en los que se realizó la conización inmediatamente después de la biopsia por mascada y donde el porcentaje de biopsias por mascada positivas fue considerablemente menor, derivó en una sensibilidad del 81,4% y una especificidad del 63,3% [13]. A pesar de la mejora obtenida con la introducción de la terminología internacional de la colposcopia y la patología cervical en términos de acuerdo entre la impresión a la colposcopia y el diagnóstico histológico [14], el número de sobrevaloración del diagnóstico colposcópico sigue siendo alto, alrededor del 20% [15]. Esto es independiente de la experiencia del examinador [15]. Resultados similares se han encontrado utilizando el Swede [16] o Reid puntuaciones [17, 18]. Tales inexactitudes, sumado a las limitaciones de interpretación o ponderación del operador, han hecho reconsiderar y reflotar las indicaciones y el uso de nuevas modalidades de terapia no excisional particularmente en mujeres nuligestas. No cabe duda de que ‘tratar es mejor que no tratar’ cuando se trabaja en lugares donde el acceso a la atención médica es limitado. Esa premisa es siempre válida en los países de bajos ingresos y justifica privilegiar la estrategia de «ver y tratar» (del inglés ‘see and treat’) [17, 19]. Sin embargo, en países como Chile, donde el tamizaje y el tratamiento es ampliamente accesible, el umbral de éxito debe ser mayor y debemos lograr el identificar adecuadamente a aquellas mujeres que se benefician del seguimiento, de procedimientos excisionales con menos remoción de cérvix o del uso de métodos ablativos de tratamiento [3, 20]. A partir del análisis de nuestra cohorte, se confirma la poca fiabilidad de la citología o colposcopia alteradas para sustentar la realización de procedimientos excisionales. Es nuestra recomendación, que cada vez que sea posible, se cuente con confirmación histológica de NIE2+ antes de indicar un cono. Como en muchos países desarrollados, las mujeres chilenas están retrasando su primer embarazo después de los años treinta [21]. Por lo tanto, cada vez es más frecuente tratar con mujeres aún nulíparas, mayores de 35 años, que son diagnosticadas con NIE2+ y que desean mantener intactas sus probabilidades de fertilidad [12]. Para ellas, no es admisible el indicar per primam un procedimiento excisional sin contar con la confirmación histológica de NIE2+ o al menos tener una alta probabilidad de encontrar NIE2+ en el cono [22].

Dado que todos nuestros residentes han de estar involucrados en el manejo de citologías anormales, decidimos, hace unos diez años, explorar qué factores podrían ser más confiables para predecir la presencia de NIE2+ y ser más útiles para elegir sabiamente a quién y cómo tratar. Nuestras hipótesis fueron: a) es posible diseñar una escala de puntaje predictivo para NIE2+ que sea fácil de calcular y que facilite la decisión de indicar o no un cono con baja chance de sobre-tratamiento (útil para ginecólogos jóvenes), y b) es posible enseñar un protocolo estandarizado que minimice los riesgos y maximice el éxito terapéutico (con procedimientos excisionales a la medida del caso individual). Para ello, establecimos directrices institucionales que orientan sobre cuáles son los procedimientos diagnósticos mínimos que se deben realizar frente a una citología alterada. A modo de ejemplo, nosotros recomendamos no incluir como herramienta de diagnóstico el uso rutinario de ECC dado sus bajas sensibilidad y valor predictivo positivo. En este sentido, sólo 50 casos (10,6%) se sometieron a ECC en ausencia de cualquier lesión identificable. Apoyando la recomendación, sólo 15 de estos casos tuvieron ECC+ pese a confirmarse presencia de NIE2+ en el canal en la pieza del cono. En relación a la modalidad de tratamiento, sólo se permitieron procedimientos excisionales, no ablativos, para toda NIE2+ (principalmente LEEP). Todas las colposcopias fueron realizadas por oncólogos ginecológicos y las biopsias analizadas por patólogos experimentados en el área de ginecología. El paso siguiente fue enseñar un protocolo de conización estandarizado (en diez pasos). Nuestro énfasis estuvo en enseñar a elegir sabiamente el asa a usar en cada procedimiento, basado en el tipo de zona de transformación, el tamaño de la lesión y la geografía de ésta, definida por la tinción con Lugol. Seguimos la premisa de «ver uno, hacer uno, y enseñar uno». El protocolo se impartió de forma prospectiva a todos los residentes, desde el año 2007. Al estandarizar el procedimiento, se observó una reducción de los tiempos operatorios y una reducción de la tasa de complicaciones.

Entre las diferentes variables que se consideran durante la toma de decisiones, se estudiaron la edad, la primera relación sexual, el número de parejas sexuales, el uso de métodos anticonceptivos de barrera, el tabaquismo, otras enfermedades infecciosas, la citología, la colposcopia, la biopsia por mascada y todas sus diferentes combinaciones. Los datos relacionados con la vida sexual no fueron confiables ya que las pacientes se mostraron reticentes a proporcionar números exactos, particularmente cuando eran acompañadas por familiares. Por lo tanto, decidimos estimarlos basado en reportes previos chilenos [23]. Dado que en promedio la mujer chilena declara su primera relación sexual antes de los 20 años de edad, que a edad más temprana de inicio habitualmente hay mayor número de parejas sexuales, y que un número reducido es usuaria de condones (hecho asociado a una mayor prevalencia de infección por VPH, en promedio 15% en Chile), decidimos entonces incluir la edad como el mejor predictor de la línea de tiempo de evolución de la enfermedad. Esta premisa se confirmó viendo un aumento progresivo de NIE2+ a mayor edad, particularmente entre los 27 y 40 años de edad. Estos números representan entre 10 y 20 años de infección persistente por VPH. Obviamente, incluimos la edad entre las variables principales para ponderar los puntajes. En términos de pruebas diagnósticas, el método menos confiable fue la colposcopia; a pesar de ser realizada por expertos, de haber concordancia entre observadores y de incorporar las clasificaciones actuales [18, 25]. Por ende, decidimos asignar un puntaje ponderado inferior a la colposcopia respecto de la citología y la histología en nuestra escala. Por el contrario, asignamos mayor puntuación a una citología sugerente de HGISL, a una biopsia por mascada confirmando NIE2+ y la concordancia para diagnóstico de NIE2+ entre las herramientas de diagnóstico. EL mejor punto de corte para predicción fue un valor ≥9. Sobre este valor, la posibilidad de encontrar NIE2+ aumenta progresivamente a medida que aumenta el número, alcanzado un plateau de certeza cercano al 90% cuando el puntaje es ≥14. Además de considerar el puntaje para indicar un cono, la recomendación a nuestros residentes ha sido el ‘siempre tener en cuenta la edad y paridad de la paciente a fin de minimizar la magnitud del procedimiento excisional’ (tamaño y profundidad del asa).

Sobre la base de nuestros buenos resultados terapéuticos, más del 95% de supervivencia libre de enfermedad a 5 años, y una tasa aceptable de sobre-tratamiento (<20%, si se utilizara el valor de 9 como punto de corte), reforzamos la premisa de ‘sacar sólo necesario, quemar el lecho para crear halo de seguridad, pero manteniendo siempre intacta la canal’. También enseñamos, ‘es preferible un re-cono que tratar de volver a colocar un cuello uterino removido innecesariamente’.

Las fortalezas de este trabajo son el análisis de una cohorte completa, de tamaño y seguimiento adecuados y el uso de un protocolo estandarizado de diagnóstico y tratamiento.

La debilidad proviene del diseño retrospectivo que podría inducir sesgos.

Dado que se trata de una cohorte retrospectiva, es imperativo validar la escala de manera prospectiva, donde los residentes calculen por su cuenta el puntaje y puedan discutir críticamente las opciones terapéuticas. Finalmente, creemos que este protocolo de puntaje y cono podría ser útil en otros países de características similares a las nuestras, donde el manejo reside principalmente en ginecólogos jóvenes y los sub-especialistas en oncología ginecológica escasean.