PREECLAMPSIA: MEDIADORES MOLECULARES DEL DAÑO PLACENTARIO

INTRODUCCIÓN

La preeclampsia corresponde a un defecto multisistémico definido por la presencia de hipertensión y proteinuria >300 mg/24 horas, en embarazos de más de 20 semanas(1-3). Su importancia radica en que constituye la primera causa de muerte materna en países en desarrollo (4,5), y pese a los múltiples avances en medicina, aún no existen estrategias eficientes para prevenir esta patología, siendo la interrupción del embarazo el único tratamiento efectivo actualmente disponible.
El objetivo de esta comunicación es revisar los mediadores moleculares involucrados en el daño placentario en preeclampsia.

FISIOPATOLOGÍA

Durante muchos años se ha considerado a esta patología como la enfermedad de las teorías, esto porque las múltiples hipótesis no lograban explicar el cuadro en su totalidad. Sin embargo, actualmente se ha propuesto una estructura fisiopatológica compuesta por 2 etapas (6,7)
Primera etapa o de Injuria Placentaria.
Ocurre durante las 20 primeras semanas de gestación, en la cual se produciría el fenómeno de placentación anómala (8). En este proceso se produce una invasión defectuosa del trofoblasto extravellositario, por lo cual las arterias espirales no experimentarían los cambios específicos del embarazo, esto es no habría reemplazo de las capas endoteliales y media por trofoblasto invasor, pérdida de elasticidad de la pared y del control vasomotor (9,10). De esta manera, el lecho vascular placentario no se transforma en territorio de baja resistencia, permaneciendo en un territorio de alta resistencia al flujo sanguíneo. Esto finalmente se traduce en un estado de vasoespasmo e isquemia local, lo que determina hipoxia y daño placentario (11-13).
Segunda etapa o de Disfunción Endotelial e Inflamación Sistémica
Disfunción endotelial: corresponde a la alteración de la función endotelial, caracterizada por un aumento de la concentración de agentes vasopresores y agregantes plaquetarios (endotelina 1 y TBX A2), y una disminución de las sustancias vasodilatadoras y antiagregantes plaquetarias (NO y PG2) (14,15). Este desbalance de sustancias vasoactivas, junto a una mayor sensibilidad a la angiotensina II, determinan un estado de vasoconstricción, produciéndose un aumento de la resistencia vascular periférica, y así un aumento de la presión arterial (16). A esto se asocia una mayor permeabilidad endotelial. Distintos estudios han demostrado un aumento de marcadores de disfunción endotelial en pacientes con preeclampsia en comparación con gestaciones normales, tales como aumento de relación PAI 1/PAI 2, factor von Willebrand, trombomodulina y VCAM-1 (17,18).
Inflamación sistémica: El embarazo normal se caracteriza por ser un estado de inflamación sistémica, en el cual hay una activación de monocitos, granulocitos y plaquetas (19). Además existe una mayor concentración plasmática de citoquinas proinflamatorias (20). En la preeclampsia existiría una respuesta inflamatoria sistémica (RIS) más exagerada, por lo que distintos marcadores de actividad proinflamatoria, tales como receptores de superficie, TNFα, IL-1ß e IL-6, se encuentran elevados (21-23). En este sentido, la disfunción endotelial sería parte de esta inflamación sistémica, constituyéndose en el elemento central de ésta.
De esta manera podemos distinguir en la preeclampsia 2 etapas. Una primera etapa asintomática, local, en la cual hay un estado hipóxico de la placenta, lo que determina una injuria de la misma, y una segunda etapa, sintomática, caracterizada por una RIS exagerada y una disfunción endotelial.
Entre estas 2 etapas existen mediadores, entendidos como moléculas o sustancias producidas por la placenta, y que son capaces de difundir este daño placentario y traducirlo en un compromiso sistémico (24-26). Diversos compuestos se han propuesto como mediadores, sin embargo, actualmente la evidencia destaca a 3 moléculas que han demostrado participar activamente en la fisiopatología de la preeclampsia, tanto en modelos in vitro como in vivo, y que son los que han generado las principales líneas de investigación. Éstos son los derivados del estrés oxidativo, los microfragmentos de sinciciotrofoblasto derivados de la apoptosis y los factores antiangiogénicos.
Estrés oxidativo: Corresponde al desbalance entre la producción de radicales libres y las sustancias antioxidantes (27). En este estado se favorece la generación de sustancias reactivas, entre las que destacan las sustancias oxígeno reactivas (ROS). Estas moléculas se caracterizan por tener 1 ó más electrones desapareados, por lo que son altamente inestables, de esta manera interactúan con fosfolípidos de membrana y ácidos grasos, formando así los lipoperóxidos, que son los encargados de generar el daño tisular (27).
En la placenta isquémica, secundario a una invasión defectuosa del trofoblasto, se produce una situación de hipoperfusión/reperfusión, favoreciendo un estado alternante entre hipoxia y normoxia (28). Este fenómeno es el gatillante de la activación de enzimas que generan ROS, tales como la NADPH y xantino oxidasas (29). A esto se asocia una disminución relativa de sustancias antioxidantes como superóxido dismutasa y vitaminas C y E (30). Este cuadro en conjunto determina que en pacientes con preeclampsia exista un aumento significativo de lipoperóxidos como malondialdehido (MDA) y F2 isoprostano (F2 ISO), en comparación a pacientes con gestación normal (31,32).
El daño en la preeclampsia sería a través de la transferencia de este estrés oxidativo placentario a la circulación materna vía lipoperóxidos, y también mediante la activación de neutrófilos que secretarían citoquinas proinflamatorias (33,34). El estrés oxidativo y la inflamación son procesos estrechamente relacionados, en el sentido que ambos son causa y a la vez consecuencia del otro; el estrés oxidativo produce inflamación sistémica y ésta a su vez es capaz de generar ROS localmente (24).
Apoptosis. Corresponde al proceso de muerte celular programada y que se describió por primera vez en 1972, cuando patólogos observaron un patrón de muerte celular en el cual los organelos experimentaron fragmentación, condensación y empaquetamiento con las membranas celulares dentro de estructuras densas, denominadas cuerpos apoptoicos, para luego ser fagocitados por células vecinas o macrófagos (35). De esta manera, no hay permanencia de restos celulares en el espacio extracelular, evitando así una respuesta inmune (36). A diferencia de la necrosis, la apoptosis es un fenómeno dependiente de energía celular.
Este proceso ocurre normalmente en todos los tejidos que están en permanente renovación, así también se constituye en parte importante del desarrollo embriológico de todos los órganos, incluida la placenta. En este sentido, el trofoblasto, dada su continua proliferación y renovación, presenta una tasa constante de apoptosis, que se inicia con la fusión sincicial y culmina con la extrusión del material apoptótico desde el sinciciotrofoblasto (STB) (37).
Los desechos subcelulares de este proceso se liberan a la circulación materna envueltas por una membrana protectora, impidiendo así el contacto con tejido materno y de paso evitar que estas estructuras induzcan una respuesta inflamatoria, permitiendo que sólo generen una pequeña activación de células inflamatorias maternas durante el embarazo normal (38). Este material apoptótico se puede encontrar en la sangre de las venas uterinas, y de ahí se dirigen al pulmón, en donde es digerida por macrófagos pulmonares, reduciendo sustancialmente la concentración de cuerpos apoptóticos en la sangre periférica de la madre (39). Para que este proceso ocurra exitosamente, se requiere de un período de tiempo necesario para que las distintas etapas se acoplen  adecuadamente, lo que en general  toma 3 a 4 semanas (40).
En la preeclampsia, en cambio, hay un incremento en la proliferación y fusión sincicial, por lo que la maquinaria para el proceso de degradación subcelular se encuentra sobreexigida. De esta manera, un mayor flujo de material celular no permite un tiempo suficiente para que la cascada apoptótica esté completa, antes de que ésta sea vertida en el torrente sanguíneo de la madre. Esto conduce a que partes necróticas del STB se desprendan y así liberan componentes intracelulares parcialmente degradados, sin una cubierta de membrana, los que en conjunto se denominan microfragmentos de sinciciotrofoblasto (STBM) (41,42).
Este desprendimiento necrótico de fragmentos intracelulares del sinciciotrofoblasto, incompletamente degradados, se conoce como aponecrosis, y se refiere a la disrupción de un proceso programado dependiente de energía (apoptosis) en favor de un proceso caótico independiente de energía (necrosis), que permite el desprendimiento de contenido celular, incluidas enzimas activas, dentro de un compartimiento donde produce daño tisular (43).
Los estados de hipoxia placentaria se asocian con aumento de la apoptosis a nivel del trofoblasto vellositario (44-46). Esto se correlaciona con el hallazgo de que en pacientes con preeclampsia se ha documentado una mayor concentración plasmática de STBM, en comparación a pacientes con embarazo normal (41). Estos STBM han demostrado in vitro ser capaces de alterar el comportamiento de macrófagos, y su aumento produce activación de neutrófilos, disrupción de células endoteliales y disminución de la relajación endotelial. De esta manera se pueden explicar tanto el daño placentario local (aumento del depósito de fibrinoide en la superficie de las vellosidades) como el daño sistémico y las manifestaciones clínicas de la preeclampsia (47-49).
Factores antiangiogénicos. Corresponden a proteínas que se unen directamente a factores de angiogénesis, impidiendo su unión con receptores de membrana en células endoteliales, propiciando la disfunción del endotelio (50). Se han descrito 2 factores:
1) Sflt-1: es una proteína antiangiogénica circulante, secretada principalmente por la placenta, y que corresponde a la forma truncada del receptor 1 del VEGF (VEGF R1 o flt-1) (51,52). Sólo está compuesta por el dominio extracelular del receptor, sin los dominios transmembrana ni intracelular, por lo que no es capaz de generar señales intracelulares. Debido a que es secretada hacia el plasma materno, es proclive a unirse a VEGF y PGF (factor de crecimiento placentario), evitando que éstos interactúen con sus receptores en el endotelio, no pudiendo así ejercer sus roles angiogénico y vasodilatador (53).
Su concentración plasmática se encuentra elevada en pacientes con preeclampsia, incluso desde estadíos preclínicos, aproximadamente 6 a 8 semanas antes del inicio de los síntomas (54). En estas pacientes, los niveles plasmáticos de sflt-1 se correlacionan con la intensidad de la enfermedad, y la caída de la concentración plasmática en el posparto a su vez se correlaciona con la mejoría clínica(55,56).
Estudios in vitro han demostrado que la disfunción endotelial inducida por plasma proveniente de pacientes con preeclampsia es revertida con la remoción del sflt-1 o con la adición de VEGF(57).
Modelos animales han corroborado su rol patogénico. Maynard y cols (56), en su estudio administraron sflt-1 a ratas preñadas y observaron que éstas presentaban un aumento significativo de la presión arterial y de la proteinuria. Además, evidenciaron que a nivel renal estas ratas presentaban las mismas lesiones histológicas características de las pacientes con preeclampsia, esto es la endoteliosis glomerular. Por otra parte, Li y cols (58), en su estudio demostraron que la adición de VEGF en ratas a las que previamente se les había administrado sflt-1, producía una disminución importante de la presión arterial y de la proteinuria, así como la mejora significativa de la histología renal (58). Esto último ciertamente que abre la esperanza de posibles opciones terapéuticas a investigar a futuro. Los estudios en humanos muestran resultados similares. Pacientes con cáncer tratados con proteínas antiangiogénicas que bloquean acción de VEGF (ac antiVEGF) para disminuir riesgo de metástasis, presentan como efectos secundarios aumento de la presión arterial y proteinuria (59).
2) s-eng: la endoglina es un co-receptor de superficie para TGF ß 1 y 3, el cual regula la vasodilatación dependiente de óxido nítrico (60). La forma soluble, o s-eng, corresponde a la forma truncada de la endoglina, e impide la unión de ésta al TGF ß, determinando de esta manera una disfunción endotelial (61). Es producida por la placenta, y su concentración plasmática se encuentra elevada en pacientes con preeclampsia (62).
En estudios in vivo también se ha documentado su efecto deletéreo sobre la función endotelial. La administración de s-eng a ratas preñadas demostró que éstas presentaban aumento de la presión arterial y proteinuria, aunque en menor rango que el producido por la administración de sflt-1 (63). Sin embargo, al administrar estos 2 factores antiangiogénicos en conjunto, se observó un efecto sinérgico de ambos, produciendo una proteinuria en rangos nefróticos, elevación de LDH y enzimas hepáticas, además de una disminución significativa del recuento de plaquetas, lográndose de esta manera producir un cuadro similar al observado en una preeclampsia severa y en el síndrome HELLP. De esta manera se postula que el desbalance angiogénico sería el elemento crucial en la patogénesis de la preeclampsia (64).
Tomando en cuenta toda esta evidencia en conjunto, Redman y Sargent (65), postularon en el 2005 una teoría fisiopatológica unitaria, que incorpora tanto a las 2 fases, como a los distintos mediadores recientemente descritos, participando de manera concertada y potenciando sus distintas acciones, para que en conjunto sean capaces de generar esta respuesta inflamatoria materna exagerada (Figura 1).
Si bien esta hipótesis es capaz de explicar aquel grupo de preeclampsias con alteración placentaria, que por lo general presentan un inicio precoz, con un curso severo, y asociadas en muchas ocasiones a restricción del crecimiento intrauterino (RCIU), no incluye a las pacientes con preeclampsia que no presentan alteración de la placentación, y que tienen un inicio más tardío, con un curso más benigno de la enfermedad y que logran muchas veces llegar hasta el final de la gestación (66). Este último grupo de pacientes muchas veces son obesas, asociadas a síndrome metabólico o a diabetes gestacional, cuadros que presentan basalmente una mayor concentración de los distintos marcadores de inflamación, tales como TNFα, IL-6, leptina y PAI-1(67); si a esta inflamación basal se adiciona un estado proinflamatorio como el embarazo normal, existe mayor riesgo de que esta respuesta inflamatoria global adquiera caracteres patológicos (68). Es en este sentido que las publicaciones más recientes plantean a la inflamación sistémica materna como el elemento fisiopatológico primario (67), sobre el cual actúan distintos situaciones que determinan  una respuesta exagerada, como injuria placentaria, obesidad, síndrome metabólico, etc. (Figura 2).

¿PREECLAMPSIA COMO ENFERMEDAD ÚNICA?

Distintos autores plantean que la preeclampsia no es una enfermedad única, sino que tal vez se trate de diversas entidades patológicas  que  comparten en común un mismo criterio diagnóstico (69,70). Esto no sólo se basa en el sentido de que ninguna hipótesis fisiopatológica es capaz de explicar todos los cuadros diagnosticados como preeclampsia, sino que también por el hecho de  presentar distintos factores epidemiológicos y pronósticos (71).
Las pacientes con preeclampsia severa (PES), que generalmente son de origen placentario, presentan mayor morbimortalidad cardiovascular a largo plazo que las pacientes con preeclampsia moderada (PEM) (72,73). La morbimortalidad perinatal en pacientes con PES está notablemente aumentada, sin embargo, en pacientes con PEM no se observa mayor morbimortalidad perinatal respecto de pacientes con embarazo normal (74). Esto queda de manifiesto en que no existen diferencias significativas en cuanto a complicaciones como desprendimiento placentario, parto prematuro, RCIU y mortalidad perinatal, incluso los recién nacidos de pacientes con PEM presentan mayor peso promedio que las pacientes con embarazo normal (75,76). Es en este sentido que los distintos autores proponen un cambio en la perspectiva de enfrentamiento de la preeclampsia como una enfermedad única, y comenzar a percibirla más bien como un síndrome.

CONCLUSIÓN

La preeclampsia corresponde a una de las complicaciones más importantes del embarazo, y pese a ser una entidad frecuente, se desconoce aún a cabalidad su fisiopatología. Sin embargo, en los últimos años se han hecho avances importantes en su comprensión, entre los cuales se menciona el hallazgo de mediadores bioquímicos que son capaces de traducir este daño primario placentario en un compromiso sistémico posterior. Por tal motivo, la comprensión precisa de estas moléculas patógenas y de su mecanismo de acción nos ayuda a entender de mejor manera a la preeclampsia desde el punto de vista fisiopatológico, y de paso nos da posibles blancos terapéuticos susceptibles de ser estudiados.