SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO Y COMPLICACIONES METABÓLICAS: MÁS ALLÁ DEL EXCESO DE ANDRÓGENOS

INTRODUCCIÓN

En el año 1935 Stein y Leventhal describieron por primera vez pacientes con Síndrome de Ova- rio Poliquístico (SOP), en mujeres con ameno- rrea, hirsutismo, obesidad e histología de ovario poliquístico (1,2,3). En la actualidad representa la alteración endocrina más frecuente en mujeres en edad reproductiva. Múltiples grupos de trabajo han establecido diferentes criterios diagnósticos ya que se trata de un síndrome muy heterogéneo y las manifestaciones clínicas son muy diversas entre la población. Se cuenta con tres grupos principales de criterios diagnósticos, esto explica el amplio rango en la prevalencia reportada en la literatura, desde 6% hasta 21% (4,5).

La variabilidad en la presentación clínica está influenciada por factores genéticos, ambientales y endocrinológicos (1). Se caracteriza por la presen- cia de ovario poliquístico, amenorrea, hiperandro- genismo y alteraciones metabólicas principalmente (5,6).

Esta patología se ha relacionado con alteracio- nes metabólicas, cardiacas, sexuales, psicológicas y mayor riesgo de cáncer de mama y endometrio (7-10).

Debido a la influencia en la morbi-mortalidad femenina de las complicaciones metabólicas y car- diovasculares se desarrolla este artículo con el fin de resaltar la importancia de un adecuado enfoque y manejo para modificar e intervenir los factores de riesgo en estas mujeres.

Hiperandrogenismo

La alteración hormonal más destacada por sus repercusiones es el hiperandrogenismo, el cual hace a las pacientes más susceptibles para de- sarrollar complicaciones a corto y largo plazo. En pacientes con SOP se ha asociado a un peor perfil metabólico y de sensibilidad a la insulina en com- paración con las pacientes sanas y las pacientes sin hiperandrogenismo que también padecen SOP, sin embargo estas últimas pacientes presentan ni- veles de insulina mayores que las mujeres sanas, por lo que no se descarta el riesgo metabólico en este grupo de pacientes (11,12). Incluso se ha visto que a pesar de tener niveles de andrógenos dentro de los límites normales presentan valores en el per- fil lipídico mayores que las mujeres sanas (12,13). Las guías de práctica clínica actuales de la So- ciedad de Endocrinología hablan del hiperandro- genismo bioquímico como un aumento en el nivel de andrógenos, el cual, típicamente incluye valores elevados en la testosterona total, biodisponible o libre, pero no hace referencia a los demás andróge- nos y su importancia en el diagnóstico o las impli- caciones. Tampoco se habla del método adecuado y por consiguiente no existe un valor de referencia (14). La testosterona ha sido el andrógeno más estu- diado, se ha demostrado que guarda una relación directa con la gravedad del síndrome metabólico independientemente de la presencia de SOP; las mujeres obesas con hiperandrogenismo tienen más riesgo de desarrollar síndrome metabólico, dislipidemia y alteraciones en la glicemia (15). Por el contrario, la androstenediona, al parecer tiene un efecto protector en el perfil lipídico y guarda una relación inversa con la resistencia a la insulina. Las pacientes con SOP tienen niveles de andrógenos más altos que las mujeres que no lo tienen, sin im- portar la presencia de síndrome metabólico (16).

Resistencia a la insulina

Es definida como la incapacidad de la célula para responder adecuadamente a la señalización de la insulina (17). Esto se hace evidente, por el es- tado de hiperglucemia, producto de la disminución de la absorción de glucosa en el músculo estriado, sumado a la producción endógena de ésta en el hí- gado. En un espectro más amplio, la disrupción en la señalización de la insulina lleva a una alteración en el metabolismo de lípidos y proteínas, aumen- tando la lipólisis, disminuyendo la síntesis proteica y la masa pancreática entre otras múltiples altera- ciones, las cuales constituyen factores de riesgo para el desarrollo del síndrome metabólico y la en- fermedad cardiovascular (18).

El tejido adiposo es pieza clave en la patogenia de la resistencia a la insulina y se encuentra alta- mente relacionado con el sobrepeso y la obesidad; los adipocitos hipertróficos disfuncionales, ubica- dos principalmente en el tejido adiposo visceral y subcutáneo, poseen una alta actividad lipolítica resultando en un aumento de los ácidos grasos li- bres que contribuyen a la resistencia hepática a la insulina, así como una secreción alterada de adi- poquinas y citoquinas, las cuales participan en los procesos de señalización de dicha hormona (18).

Se han observado niveles elevados de factor de necrosis tumoral α (TNFα) en pacientes obesas y también en pacientes con SOP independiente del índice de masa corporal (IMC). En pacientes obe- sos y diabéticos se ha observado la relación del TNFα con la resistencia a la insulina, producto de la fosforilación de serina en el receptor de sustrato de insulina tipo 1 (IRS-1). Este hecho conlleva a una disminución del receptor transportador de glucosa GLUT 4 (17,19).

La resistencia a la insulina conduce a la hipe- rinsulinemia, debido a una secreción compensato- ria y a una menor depuración de dicha hormona, producto de una captación reducida por parte de los tejidos (18). El aumento en las concentraciones de insulina lleva a una mayor producción de andró- genos debido a que aumenta la frecuencia de los pulsos de la hormona luteinizante (LH) producidas por una estimulación de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en el hipotálamo. La insu- lina también aumenta la androgenemia por efectos directos en el ovario, aumentando la transcripción de la proteína esteroidogénica aguda, implicada en el transporte de colesterol dentro de la mitocondria. La hiperandrogenemia es el causante de las ma- nifestaciones típicas del SOP y a su vez empeora la resistencia a la insulina, aumentando los ácidos grasos libres circulantes. Además, los andrógenos parece que tienen un efecto en la disminución de la sensibilidad de la insulina en las fibras muscular tipo I (17).

Diabetes mellitus tipo 2

El SOP es considerado por la Federación Inter- nacional de Diabetes y la Asociación Americana de Diabetes como un factor de riesgo no modificable para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2, con un riesgo de 5 a 10 veces mayor que el normal y una prevalencia aproximada del 7% (20,21). La re- sistencia a la insulina está presente hasta en el 80% de las mujeres afectadas y la disfunción de las células β del páncreas se relacionan fuertemente con la aparición de diabetes mellitus tipo 2; ambos factores se encuentran presentes en la fisiopatolo- gía de este síndrome (22,23,24).

Un estudio que siguió a 1.127 mujeres norte- americanas de raza blanca y negra, procedentes del estudio que evaluó el riesgo cardiovascular en adultos jóvenes (CARDIA, CoronaryArteryRisk In Young Adults) durante 18 años, sugiere que las pacientes con SOP, diagnosticadas con los crite- rios del Instituto Nacional de Salud (NIH, National Institutes of Health), presentan más riesgo de de- sarrollar diabetes mellitus tipo 2 y dislipidemia que las pacientes sanas; este riesgo puede ser hasta 3 veces más en pacientes afectadas sin sobrepeso comparado con mujeres sin SOP y sin sobrepeso (25).

Las condiciones que hacen más propensas a estas mujeres para desarrollar alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos son la historia familiar de diabetes, la edad, la obesidad y espe- cialmente el exceso de tejido adiposo visceral. Un estudio que evaluó la relación de la historia familiar de diabetes mellitus tipo 2 con la presencia de esta en pacientes con SOP, arrojó como resultado que el 36% de las pacientes tienen historia familiar po- sitiva; esta relación aumenta a más del 40% cuan- do las pacientes presentan prediabetes o diabetes. (26).

El parámetro de laboratorio para el estudio del metabolismo de carbohidratos que se ve alterado con mayor frecuencia es la glicemia a las dos horas

luego de una prueba de tolerancia a la glucosa. La glicemia en ayunas puede estar en los valores nor- males aun cuando existe una alteración de las de- más mediciones. Por esto se recomienda la prueba de tolerancia a la glucosa para hacer el tamizaje de las adolescentes y adultas con SOP (14,28,29).

Dislipidemia

Se estima que cerca del 70% de las mujeres con SOP presentan por lo menos una alteración en el perfil lipídico, siendo más prevalente en las mu- jeres obesas. Se observa en esta población niveles más altos de lipoproteínas de baja densidad (low density lipoprotein, LDL) y triglicéridos (TG), y una disminución de las lipoproteínas de alta densidad (high density lipoprotein, HDL) sin importar el IMC. La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria muestran una relación positiva con las cifras de colesterol total, LDL y TG, y una rela- ción negativa en las cifras de HDL, esto debido a una estimulación de la lipolisis y una expresión al- terada de la lipoproteína lipasa y la lipasa hepática. El hiperandrogenismo parece tener una relación independiente con la dislipidemia (27,30).

Síndrome metabólico

La prevalencia del síndrome metabólico (SM) ha aumentado en la población general, con repor- tes de hasta un 25% en Europa y Norteamérica, incrementando la posibilidad de desarrollar diabe- tes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares, al ca- talogarse como un poderoso factor de riesgo para dichas patologías. Su asociación con el SOP ha presentado una frecuencia variable, con una menor prevalencia en las mujeres del Este Asiático y una mayor, en las mujeres africanas, hispanas y del Sur de Asia (31,32).

Las pacientes con SOP que dentro de su feno- tipo cuentan con hiperadrogenismo tienen peores estados metabólicos, con niveles altos de testos- terona libre y asociada a androstenediona elevada, presentan mayor prevalencia de síndrome metabó- lico, con 18 y 29% respectivamente, comparadas con las mujeres control que mostraron un 7,7% (13,14).

La obesidad puede influenciar la severidad del síndrome metabólico, cerca del 50% de las mujeres con SOP son obesas. El incremento de la grasa corporal se relaciona con el desarrollo de resisten- cia a la insulina y viceversa, ambas implicadas en el desarrollo del síndrome metabólico (27,33). Por otra parte la hiperinsulinemia promueve la secre- ción de andrógenos aumentando el riesgo de en- fermedad hepática y aterosclerótica, además de perpetuar la resistencia a la insulina (34,35).

Esta agrupación de anomalías metabólicas que se producen simultáneamente en un individuo parece conferir un riesgo cardiovascular adicional sustancial por encima de la suma del riesgo asocia- do con cada anormalidad (36).

Enfermedad cardiovascular y cerebrovascular

El SOP se ha relacionado con la aparición de enfermedad cardio-cerebro vascular en mujeres de edad fértil. Como se ha mencionado anteriormente las mujeres con SOP tienden a tener hiperinsuline- mia y dislipidemia, dos factores importantes en el desarrollo de alteraciones vasculares (37). Se han dilucidado 2 marcadores importantes para el desarrollo de enfermedad cardiovascular en mujeres con SOP. Uno es la calcificación de las arterias coronarias (CAC) y el otro es el grosor íntima-media carotidea (CIMT), estos marcadores- se han encontrado elevados en mujeres con esta patología (37). Las mujeres con SOP no solo tienen alterados los marcadores de enfermedad cardiovascular sino que también, debido al aumento en la prevalecía de síndrome metabólico y enfermedad coronaria en estos individuos, existe 2 veces más riesgo de desarrollar un evento cardiaco. Estas pacientes de- muestran niveles mayores de CIMT comparadas con mujeres sin SOP, esto indica que las mujeres con SOP desarrollan aterosclerosis prematura, que a su vez contribuye como factor de riesgo cardio- vascular (38,39). Varios estudios han demostrado que una de las causas para que las mujeres presenten ateroscle- rosis prematura es debido a la presencia aumenta- da de proteína C reactiva (PCR), un biomarcador inflamatorio que según Hyderali y Mala (37) está involucrado en el proceso aterosclerótico ya que causa una disfunción endotelial importante. Tam- bién se ha relacionado el SOP con un aumento en el riesgo de tromboembolismo venoso. La forma- ción de trombos se asocia con calcificación venosa, contribuyendo a su vez a la progresión de la ateros- clerosis. Un estudio piloto realizado en 90 mujeres con SOP y 35 controles concluyó que la generación de trombina es mayor en mujeres con SOP, y que esto, correlacionado con otros estudios realizados, depende del IMC, colesterol total y grado de infla- mación, los cuales se encuentran generalmente aumentados en estas pacientes (39).

CONCLUSIÓN

El SOP es una enfermedad endocrina con un compromiso caracterizado por una pérdida de la ho- meostasis de las hormonas sexuales. Sin embargo, en los últimos años se ha evidenciado el papel que dichas hormonas, principalmente los andrógenos, ejercen sobre la disregulación del metabolismo de otros órganos. Es así, como el hiperadrogenismo promueve un estado hiperinsulinémico, el cual se asocia con diabetes, dislipidemia, riesgo cardiovas- cular y síndrome metabólico, pero a su vez potencia la producción de andrógenos. Es entonces un cír- culo vicioso en el que se generan las condiciones necesarias para desarrollar y perpetuar alteraciones endocrinas diferentes a las reproductivas siendo la base para presentar eventos agudos y crónicos de otras enfermedades que van a empobrecer la salud y calidad de vida de las pacientes con SOP. Enfocar- se únicamente en las alteraciones reproductivas del SOP es dejar pasar la oportunidad para modificar los factores predisponentes para el desarrollo de otras patologías, un abordaje integral es fundamental para mejorar la salud de las mujeres.