CIGARRILLO Y CÁNCER DE CUELLO UTERINO

El cáncer es un problema de salud pública mundial (1) y una de las principales causas de muerte en países desarrollados y es la 2ª causa de muerte en países sub-desarrollados (2). La incidencia del cáncer sigue en aumento debido al incremento y envejecimiento de la población mundial (3).

 

Según la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (siglas en inglés: IARC) para el año 2012 ocurrieron mundialmente 14, 1 millones de nuevos casos, 8,2 millones de muertes y 32,6 millones de personas viviendo con cáncer (diagnosticado en 5 años). Cincuenta y siete por ciento (8 millones) de los nuevos canceres, 65% (5,3 millones) de las muertes y 48% (15,5 millones) de la prevalencia o sobrevida en 5 años ocurrieron en países sub-desarrollados (4).

 

Del 5 al 10% de todos los canceres son causados por factores internos tales como la herencia, mutaciones, factores hormonales y estado inmune del huésped y el 90 a 95% por factores externos o ambientales y estilo de vida tales como las radiaciones, dieta, infecciones, alcohol, obesidad, exposición al sol, inactividad física y tabaco o cigarrillo (5). Las evidencias indican que todas las muertes se deben en un 25 a 30% al tabaco o cigarrillo, el 30 a 35% asociados a la dieta, alrededor del 15 a 20% a infecciones, y el restante porcentaje se debe a factores tales como radiaciones, estrés, actividad física, contaminantes ambientales, etc. (5).

 

Además de la fuerte asociación con el cáncer, el cigarrillo también está asociado con enfermedades cardíacas agudas y crónicas, enfermedades respiratorias obstructivas crónicas, accidentes cerebro-vasculares, enfermedades respiratorias agudas (6). La IARC considera al cigarrillo como el agente productor de cáncer en más órganos o sitios del cuerpo humano (6): pulmón, cavidad oral, laringe, cavidad nasal, esófago, estómago, páncreas, hígado, colon y recto, riñón, vejiga urinaria, cuello uterino y medula ósea (6). Se han identificado más de 5000 compuestos químicos en el tabaco o cigarrillo y 62 de ellos han sido evaluados por la IARC, siendo considerados como con suficientes evidencias para ser carcinogénicos tanto en animales como en humanos (7). Entre los mayores compuestos carcinogénicos se incluyen polonium radiactivo, N-nitrosaminas tales como 4-(metilnitrosamina)-1-(3-pidil)-1butanona (NNK), hidrocarbonos aromáticos policiclicos (PAHs) tales como el benzopireno y el benceno.

 

En toda célula, factores externos e internos pueden producir daños en el genoma o sea daños al ADN, los cuales, pueden llegar a ocurrir en una rata entre 50.000 hasta 500.000 lesiones moleculares por día y por célula, las cuales son corregidas para evitar que la lectura de la información que se encuentran en los genes se altere, en consecuencia, el proceso o mecanismo de reparación del ADN deben mantener o funcionar en forma constante para evitar un daño estructural de él. La célula puede seguir 3 caminos: 1.- el proceso normal de senescencia; 2.- apoptosis o muerte celular programada; o 3.- cambios que originan el cáncer o carcinogénesis.

 

La carcinogénesis se define como la capacidad que tiene un compuesto de desencadenar un proceso carcinomatoso tanto en animales como humanos bajo condiciones apropiadas, actuando en uno o varios órganos o tejidos (10). La carcinogénesis es un proceso complejo, resultado de insultos químicos o biológicos que afectan a las células normales, produciendo una serie de defectos genéticos y moleculares antes de manifestarse el cáncer. Se han establecido 3 etapas de la carcinogénesis: iniciación, promoción y progresión (10).

 

El cáncer se origina en una célula la cual se multiplica, escapándose de la apoptosis y acumulando una serie de alteraciones genéticas o epigenéticas que conllevan a la aparición de una neoplasia. El bloqueo de la apoptosis puede provocar daño genético que puede fácilmente llevar a la célula a un punto crítico en la patogénesis maligna (10). El proceso de la carcinogénesis usualmente se acompaña de cambios en la estructura y función de la información genómica codificada en el ADN, con llevando a la activación de oncogenes e inactivación de genes de tumores supresores. Los daños al ADN se producen por diferentes mecanismos tales como delecciones, inserciones, recombinaciones, re-arreglos, amplificaciones y aberraciones cromosómicas (11). Igualmente, múltiples vías de señalización del ciclo celular pueden también estar desreguladas durante el proceso de carcinogénesis (9).

 

Encender un cigarrillo significa la creación de más de 5000 compuestos químicos dañinos para cada órgano del cuerpo humano como se mencionó anteriormente (7) pero antes de continuar con este artículo es importante y necesario definir que es un fumador fuerte. Ayanian y Cleary (8) lo define como aquella persona que consume o está expuesta a 2 o más paquetes de cigarrillos (≥ 40 cigarrillos) por día durante un período de 10 o más años. Otros autores como Marrero y col (9) lo define como aquella persona que consume o está expuesta a más de 20 paquetes de cigarrillos al año.
Los componentes del humo del cigarrillo han sido reportados como promotores de la carcinogénesis y tumorogénesis por medio de diferentes mecanismos que involucran las 3 etapas de la carcinogénesis: iniciación, promoción y progresión. Los agentes genotóxicos del humo del cigarrillo induce daños al ADN por diferentes mecanismos (6,9). Los PAHs y las nitrosaminas son dos de los más abundantes componentes genotóxicos del cigarrillo, pero hay también efectos no genotóxicos que también son importantes ya que pueden jugar un papel de moduladores las cuales pueden afectar las funciones de la célula incluyendo la proliferación y la muerte celular; por lo tanto, la interacción entre los efectos no genotóxicos y los efectos genotóxicos pueden actuar sinérgicamente, incrementando el riesgo de la carcinogénesis.

 

De acuerdo a datos recientes de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la IARC, el Cáncer Cervical (CC) continúa siendo un problema importante de salud pública en todo el mundo. El CC representó el sexto cáncer más frecuente en el mundo para ambos sexos (3,7%) después del pulmón, mamas, recto y colon, próstata y estomago en el 2012 (4) y fue responsable del 3,2% de las muertes por cáncer en el sexo femenino a nivel mundial. El CC se situó como el 4to cáncer femenino más frecuente con 527.624 (7,9%) nuevos casos y 265.653 (7,5%) muertes después del de mamas, pulmón y colon y recto durante el año el 2012(4). Alrededor del 84% (4) de esos casos ocurrieron en país sub-desarrollados, incluyendo varios países latino-americanos incluyendo Centro-América, Sur-América y el Caribe (93,94). El CC fue el cáncer femenino más frecuente en Latino-América y el Caribe con 68.818 (12,2%) nuevos casos y 28.565 (9.9%) muertes en el año 2012(4). De acuerdo con la IARC (4) en el 2012, Nicaragua y México fueron los países de Centro-América que presentaron la tasa o rata estandarizada por edad/100.000 casos (siglas en inglés ASR-W) con 36,2 and 33,3. Entre los países del área del Caribe, Jamaica tuvo una ASR-W de 26,3. En Sur-América fueron Bolivia y Venezuela con 47,7 and 32,8 ASR-W, respectivamente. IARC reportó 4.973 nuevos casos (33,4% de todos los canceres femeninos, 2º después del de mamas) y 1.789 muertes (36% de todos los canceres femeninos, 2º después del de mamas) por CC en Venezuela para el 2012(4).

 

La persistencia de la infección por el VPH-HR es considerada uno de los factores causales más importante del CC pre-invasivos e invasivos. Más de 210 diferentes tipos de VPH (12) han sido descritos. Aproximadamente 40 genotipos han sido identificados que afectan el área ano-genital y están asociados con la producción de lesiones en ano, vulva, vagina y cuello uterino, produciendo verrugas genitales, Neoplasias Intraepiteliales Vulvares, Vaginales y Cervicales (NIC) y, cáncer (13,14). Trece genotipos de VPH han sido considerado como carcinogénicos o probables carcinogénicos, y son la causa de casi la totalidad de todos los CC Invasivos (CCI) en todo el mundo (15).

 

A pesar que la etiología del CC está bien establecida, la infección por el VPH no es suficiente para el desarrollo del cáncer. Factores adicionales se necesitan y contribuyen en la progresión de la infección del VPH hasta llegar al CIS y CCI. La patogénesis de los diferentes grados de NIC, CIS y CCI refleja la dinámica de la persistencia del virus y su integración al genoma de la célula, exposición a cofactores adicionales, respuesta inmune del huésped, y eventos genéticos y somáticos acumulativos (16). Entre los factores relacionados al virus, que contribuyen a la progresión en la infección hasta llegar al cáncer se mencionan el tipo de virus, variante viral, persistencia del virus, y carga viral (17, 18). Factores adicionales (ambientales o exógenos y factores propios del huésped) que incrementan el riesgo que incluyen infección por otros agentes de transmisión sexual tales como el Virus del Herpes Genital o tipo 2 y Chlamydia trachomatis (19-21), multiparidad (22), uso actual o reciente de anticonceptivos orales (23), cigarrillo (24,25), múltiples compañeros sexuales (25), edad de la primera relación sexual (25), y estados de inmunosupresión (21).

 

La mayoría de los NIC 2 o de mayor grado o severidad, CIS y CCI están asociados a los tipos más oncogénicos del VPH o de Alto Riesgo (VPH-AR), los cuales incluye los alpha-9 (HPV 16,31,33,35,52,58,67) y alpha-7 (18,39,45,59,68,70) (26). El VPH 16 y 18 seguidos del 31 and 45 son los más frecuentemente encontrados, en más del 80% de los CC (27).

 

El VPH está considerado dentro de los 11 agentes infecciosos con capacidad carcinogénica según la IARC (28). Es en 1977, Winkelstein y col. (29,30) menciona por primera vez, la relación del cigarrillo con el cáncer del cuello uterino (CaCU).

 

De acuerdo a la Sociedad Americana del Cáncer, se produjeron 171.000 muertes causadas por el consumo del cigarrillo para el 2015(31). En el siglo 20, el consumo del cigarrillo provoco la muerte a 100 millones de personas y matará alrededor de 1 billón en el siglo 21, si la tendencia continua (31). El consumo del tabaco es responsable de 6 millones de muerte prematuras y el 80% ocurre en países de bajos y medianos ingresos; para el 2030 se calcula que el número de muertes prematuras aumente a 8 millones (31).

 

En este manuscrito, analizamos como el cigarrillo por si solo o como co-factor en especial su interacción con el Virus del Papiloma Humano (VPH) juega un papel en el origen del CaCU; para ello se realizó una amplia revisión bibliográfica nacional, latinoamericana e internacional.

 

Cáncer del Cuello Uterino y Cigarrillo

 

Desde 1977, investigadores de Asia, Europa, Latinoamérica y Norteamérica han confirmado los hallazgos epidemiológicos de Winkelstein (29,30). Entre 1985 y 1997, la IARC condujo una serie de estudios casos-controles (32-35) sobre cáncer In Situ e invasivo del cuello uterino (CU), donde los autores concluyen que las fumadoras tienen un riesgo más elevado de padecer CaCU, inclusive después de controlar el fuerte efecto del VPH y otros co-factores que intervienen en la progresión del CaCU, al comparar con el riesgo en la no fumadoras; ellos sugieren que el CaCU tipo epidermoide se agregar a la lista de los canceres asociados al cigarrillo pero no así, el adenocarcinoma.

 

En 2003, Plummer y col (36) en el primer estudio multicéntrico de caso-control concluyeron que el VPH es un factor necesario para que se desarrolle el CaCU y que el fumar cigarrillo es un factor de riesgo que puede bien sea, incrementar el riesgo de adquirir el VPH o incrementar el riesgo que el VPH progrese de la simple infección al cáncer. Plummer y col (36) encontraron que las pacientes con presencia de VPH que fuman tienen el riesgo aumentado de desarrollar el CaCU, por lo tanto, mencionan que el cigarrillo actúa como un factor de riesgo para la progresión de la enfermedad en paciente que presente el VPH. Esto los llevó a concluir que el carcinoma epidermoide del CU debe ser agregado a la lista de los canceres asociados al cigarrillo. En 2004, IARC (37) vuelve a incluir el CaCU dentro de la lista de los canceres relacionados con el cigarrillo. Harris y col (38) encontraron en las pacientes con VPH positivo, el cigarrillo estaba asociado con NIC 1, 2 y 3, al comparar el estatus de fumador, el número de paquetes fumados por año y el número de cigarrillo diarios fumados (>10 cigarrillos x día), este último factor de riesgo fue el más fuertemente asociado al riesgo de presentar NIC. En este estudio, parece no encontrarse que la asociación entre el cigarrillo y el NIC está mediada por una respuesta inmunológica si no sugiere un efecto adverso del VPH de alto riesgo sobre la carcinogénesis del CU.

 

En 2006, Rajkumar y col (49) en un re-análisis de 12 estudios colaborativos demostraron que no hay diferencia entre los tipos histológicos más comunes de Ca invasivos del cérvix, numero de compañeros sexuales, edad de la 1ª relación sexual, edad del 1er parto, índice de masa corporal, y uso de anticonceptivos orales, pero no así, el consumo del cigarrillo, el cual, está asociado al incremento del riesgo de padecer un CaCU epidermoide, pero no para el adenocarcinoma.
Aunque Syrjänen y col (90) en el 2007 concluyeron que el cigarrillo no era un factor de riesgo independiente para el CIN 2+ excepto para las mujeres que resultaron ser VPH positivas y fumadoras activas; resultados similares a los reportados por Harris y col (38) in 2004.

 

Vaccarella y col (41) en el 2008, reportaron un análisis de 13 encuestas del IARC sobre la prevalencia del VPH realizadas en 11 países entre 1993 y 2005, ellos concluyeron que consumo de cigarrillo está asociado en una forma moderada con la prevalencia de la infección del VPH. También reportaron qué en las fumadoras activas, el riesgo de tener el VPH aumenta en proporción al número de cigarrillo fumados por día. En aquellas que fuman 15 o más cigarrillos, tienen 2 veces incrementado el riesgo que con respecto con las que nunca han fumado. Este estudio demuestra que el fumar interfiere con la prevalencia del VPH. El mismo año, Kapeu y col (42) en mujeres de los países nórdicos, confirman que el cigarrillo es un factor de riesgo independiente para desarrollar el CaCU sobre todo en aquellas fumadoras con presencia del VPH oncogénico.

 

Xi y col (43) en el año 2009, reportaron que la carga viral para VPH 16 y 18 estaba asociada en aquellas pacientes fumadoras, pero no así, con las que habían dejado el cigarrillo, aunque la carga viral no parecía variar apreciablemente con la cantidad de cigarrillos y la duración del hábito.
En un estudio más reciente, Collins y col (44), realizado en 2.011 mujeres entre los 15 y 19 años seguidas periódicamente hasta 1997, se concluyó que no hay evidencias que sugieran que el riesgo de adquirir la infección del VPH de cualquier tipo incrementa con el número de paquetes/año fumados o la duración del hábito.

 

Carcinogénesis

 

La asociación entre el cigarrillo y el CaCU se ha establecido en bases a estudios epidemiológicos sobre en relación al número de cigarrillo por día consumidos y el tiempo de exposición al cigarrillo o habito (45). El interés en el cigarrillo como factor o co-factor en la carcinogénesis cervical se debe: 1.- a la fuerte asociación epidemiológica que hay entre el cigarrillo, los NIC y el CaCU, 2.- el efecto biológico posible de los componentes carcinogenéticos de la nicotina detectados en el moco cervical de las fumadoras.

 

El mecanismo exacto de como el cigarrillo puede llevar a la inducción de NIC y CaCU todavía es desconocido; se han formulado varias teorías o mecanismos (45). Se han sugerido algunos mecanismos moleculares de como el cigarrillo puede contribuir o formar parte de la carcinogénesis (46). Uno de ellos es la exposición directa del Ácido Desoxirribonucleico (ADN) de las células del epitelio del CU a la nicotina y cotinina y, el otro, es la exposición de los metabolitos resultantes de la reacción de los otros componentes del cigarrillo como son los hidrocarbonados policiclicos aromáticos (PAH), y las aminas aromáticas produciendo efectos potencialmente mutagénicos.

 

El moco cervical de las fumadoras contiene cantidades medibles de los componentes del cigarrillo y sus metabolitos tales como el Benzo(α)pireno (BaP), nicotina y sus derivados tales como la nitrosaminas 4-(metilnitrosamina)-1-(3-piridil)-1-butanona (47). La sobre-regulación del BaP sobre la amplificación del genoma del VPH puede incrementar la probabilidad de la integración del VPH al genoma de la célula huésped (48). El efecto a la exposición a la nicotina a largo plazo podría afectar la proliferación celular, inhibir la apoptosis, estimular el VEGF con incremento de los microvascularidad

 

Otros mecanismos que pueden explicar la carcinogénesis del CaCU relacionada al cigarrillo, serian con las anormalidades en los sistemas inmunes sistémico y celular de la fumadora que incluye un desbalance sistémico, sobre la producción de pro y anti citosinas inflamatorias, elevado número de linfocitos T supresores/tóxicos, supresión de la actividad de la actividad de los linfocitos T, disminución del número de los linfocitos T helper, disminución del número de los linfocitos killer naturales y niveles bajos de otras inmunoglobulinas diferentes a la E (49). Estos efectos pueden resultar en una disminución sustancial en el número de células de Langerhans en el CU de las fumadoras (50). Otro mecanismo posible para explicar la relación entre el CaCU y el cigarrillo sería la metilación aberrante del ADN inducida por el VPH. La metilación aberrante del gen tumoral supresor p16 (CDNK2A), está fuertemente asociado en las pacientes fumadoras activas con el CaCU escamoso y NIC de alto grado (51).

 

El cigarrillo parece afectar negativamente la historia natural del VPH; la regresión las lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LIE-BG) en un plazo de 2 años es significativamente más baja en las fumadoras que en las que nunca han fumado (52), sin embargo, la eliminación de la infección del VPH permanece como punto conflictivo (46), algunos autores mencionan que el cigarrillo no influencia la duración de la infección del VPH (44) pero otros reportan que retarda el aclaramiento o eliminación de la infección (53).

 

La formación de ADN dañado por alteración covalente del ADN celular es considerada como el paso más temprano para carcinogénesis química, por lo tanto, la detección del ADN dañado provee una evidencia de la exposición del CU a elementos carcinógenos (46). Prokopczyk y col. (47) han demostrado la presencia de niveles significativamente más elevados de ADN dañado en el CU de fumadoras que en las no fumadoras. Sin embargo, no reportaron diferencia significativa en los niveles de ADN dañado entre las pacientes HPV positivas y las HPV negativas, sugiriendo que el ADN dañado por el cigarrillo no está relacionado con la infección del VPH.

 

La susceptibilidad a alteraciones genéticas en las fumadoras es otro importante elemento. El riesgo de desarrollar un CaCU puede estar modificado o alterado en las fumadoras por la presencia de variantes genéticas como la de la interleuquina (IL)-2 o el polimorfismo en el cromosoma 8q24 (54). En el 2010, se encontró que el tumor supresor p53, la histidina frágil y el IL-10 estaban expresados por debajo de lo normal pero la ciclooxigenasa-2 y el Ki-67 se encontraron sobre-expresados en fumadoras en comparación con las no fumadoras que tenían el diagnostico de NIC (55).

 

Factores familiares y sociales son determinantes en el hábito del cigarrillo. Ser divorciado, ser de edad madura, tener amigos o familiares fumadores, tener padres fumadores, están asociado con el hábito del cigarrillo, siendo el amigo fumador es factor más importante que influencia en la adquisición del hábito en especial en mujeres jóvenes (56). Se ha demostrado que las fumadoras tienen menor tendencia y pobre actitud ante la realización de la citología vaginal (57).
El uso de contracepción hormonal se ha implicado como un co-factor en el desarrollo del CaCU. Appleby y col. (58) analizaron 24 estudios realizados en diferentes países donde se incluyeron 16.573 mujeres con CaCU y 35.509 mujeres sin CaCU, concluyeron que riesgo relativo para el CaCU está aumentado en las fumadoras que usa anticonceptivos orales. El factor nutrición parece ser otro co-factor importante en la carcinogénesis del CU. El estrés oxidativo inducido por deficiencia de micronutrientes anti-oxidativos pudiera cambiar el balance normal y favorecer a la célula infectada por el VPH transformarse e iniciar el proceso de carcinogénesis (59). La deficiencia de folato y vitamina B12 podría incrementar el riesgo de infección o persistencia de ella, producida por múltiples tipos del virus o una elevada carga viral de VPH-AR (60).

 

Se ha demostrado que las células TH están involucradas en la defensa contra la infección del VPH (61). La inmunosupresión, en particular, la depleción de las células TH pueden interactuar con la infección del VPH, incrementando el riesgo del CaCU. Se ha demostrado que las mujeres HIV positivas y fumadoras, y en especial aquellas que tiene niveles bajos de las células TH bajos, tienen un riesgo significativamente elevado de desarrollar o presentar recurrencia de lesiones precancerosas o cancerosa del CU (62).

 

El cigarrillo también afecta la sobrevida de las pacientes con CaCU invasivo. Coker y col. (63) analizaron 226 mujeres con diagnóstico de CaCU invasivo y encontraron después de ajustar la edad, el estadio del cáncer, tipo histológico, raza, tratamiento recibido, fumadora activa, que hubo un 35% más de probabilidades de muerte por cualquier causa y un 21% más de probabilidades de morir por el CaCU en las fumadoras activas al compararlas con la no fumadoras.

 

Los mecanismos de acción del cigarrillo en la carcinogénesis del CaCU, así como también el papel que juega el VPH en ellos parece ser complejos y multifactoriales. Factores genéticos, inmunológicos y dietéticos parecen estar asociados a la susceptibilidad de epitelio cervical a la infección viral y a las alteraciones carcinogenéticas inducidas por el cigarrillo en aquellas mujeres fumadoras activas (46). La adquisición de la infección del VPH-AR es un evento independiente al hábito de fumar, sin embargo, la progresión de la infección es favorecida en la fumadora activa pero no en la antigua fumadora (46).

 

El elevado riesgo que tienen las fumadoras activas para desarrollar CaCU ha sido demostrado en numerosos estudios casos-controles realizados alrededor del mundo (64). Se ha mencionado que la relación entre el cigarrillo y el CaCU pueda ser casual, o sea, no refleja un factor o elemento de riesgo independiente entre las pacientes infectadas con el VPH o pueda reflejar un efecto del cigarrillo sobre la infección del virus. Sin embargo, la asociación entre el cigarrillo y el CaCU se puede deber o que refleje un efecto directo o factor de riesgo independiente a la infección por VPH (64,65)

 

Según IARC, en el 2009 1.1 billones de personas en mundo eran fumadores activos, el 20% eran mujeres y el mayor consumo de cigarrillos en mujeres se ubicó en el continente europeo y americano con un 40% y 26%, respectivamente, con incremento más sustancial en el grupo de las mujeres jóvenes (65); por supuesto, esto representa un elemento o factor de preocupación ya que esto va o podría impactar en la incidencia de las lesiones premalignas y malignas del CU en el futuro, por lo que habría que intensificar los esfuerzos preventivos.

 

El hábito del cigarrillo es un co-factor bastante importante en la carcinogénesis del CaCU, por lo tanto, debe ser tomado en cuenta en los futuros estudios e investigaciones. El médico debe entender los efectos negativos del cigarrillo en la carcinogénesis del CaCU en aquellas mujeres fumadoras activas que tengan un diagnóstico de Ca, NIC o infección por VPH, de esa manera él podrá jugar un rol activo en la recomendación o invitación a que abandone el hábito del cigarrillo.