EXPERIENCIA DE LA UNIDAD DE MEDICINA REPRODUCTIVA CLÍNICA MONTEBLANCO CON EL USO DE CORIFOLLITROPIN ALFA EN CICLOS DE FECUNDACIÓN IN VITRO

INTRODUCCIÓN

El primer niño nacido de fecundación in vitro en Chile fue reportado por el equipo del Hospital Militar liderado por el Dr. Alberto Costoya en una carta a esta misma revista en 1984 (1). Desde entonces, la cantidad de ciclos de reproducción asistida ha aumentado en forma sostenida, reportándose en el año 2011 un total de 1.918 ciclos de técnica de reproducción asistida, correspondiendo un 1.427 a ciclos iniciados de fecundación in vitro con óvulos propios.

Una de los componentes fundamentales de los ciclos de fecundación in vitro es la hiperestimulación ovárica controlada, mediante la cual se rescatan ovocitos de la atresia, y se consigue un desarrollo polifolicular. Al aumentar la cantidad de ovocitos desarrollados y recuperados, aumenta las probabilidades que al menos uno de estos ovocitos sea normal, con lo que aumenta la probabilidad de conseguir un embrión sano y, tras la transferencia de éste, un embarazo viable y un niño sano.

La hiperestimulación ovárica controlada se consigue mediante la administración de gonadotrofias exógenas, ya sean de origen urinario o recombinante. Diversos estudios han mostrado que la administración diaria de estos fármacos y el temor a equivocarse en su administración es una fuente importante de estrés para la pareja sometida a tratamiento de reproducción asistida, lo que incluso puede repercutir negativamente en el resultado del mismo (2,3,4).

Como una forma de disminuir este estrés, se desarrolló una FSH recombinante de depósito que evitaba por siete días la administración diaria de gonadotrofias. Este nuevo fármaco, corifollitropin alfa, está compuesto por una unidad alfa que es idéntica a la de la FSH, y una subunidad beta, producto de la fusión de subunidad beta de la hormona gonadotrofia coriónica con la subunidad beta de FSH. La subunidad beta de la corifollitropin alfa tiene una vida media más larga que la FSH, requiriendo así de una menor frecuencia de administración (5).

Los estudios que compararon el número de ovocitos y proporción de ovocitos en metafase 2, demostró que la administración de corifollitropin alfa no era inferior a la administración diaria de FSH recombinante. Asimismo, encontraron altas tasas de embarazo clínico al administrar este nuevo fármaco en un ciclo de fecundación in vitro (6). La principal crítica que se hace a los estudios clínicos aleatorizados realizados bajo el auspicio de la industria farmacéutica es que tienen poca validez externa, ya que los participantes en los estudios son estrictamente seleccionados, de modo que tienen poca relación con los pacientes que normalmente vemos en la práctica clínica habitual (7,8). Debido a lo anterior es que el objetivo de este estudio es presentar nuestra experiencia con el uso de corifollitropin alfa en ciclos de fecundación in vitro autólogos en pacientes no seleccionadas.

PACIENTES Y MÉTODOS

La Unidad de Medicina Reproductiva Monteblanco es parte de la Red Latinoamericana de Reproducción Asistida, y como tal, reporta anualmente todos sus casos al Registro Latinoamericano de Técnicas de Reproducción Asistida (RLA). En forma periódica, la unidad es visitada por dos profesionales externos, quienes revisan y certifian los procesos de las distintas técnicas de reproducción asistida, y la veracidad y consistencia de la información enviada al RLA.

La información registrada incluye datos demográfios de la paciente, características de los ciclos de reproducción asistida, resultados y complicaciones de los mismos. Para esta revisión analizamos el número de ovocitos recuperados, la proporción de ovocitos en metafase 2 y la frecuencia de fecundación de estos ovocitos en pacientes -con reserva ovárica adecuada- a las que se les administró corifollitropin alfa.

Hiperstimulación ovárica controlada. El protocolo de hiperestimulación ovárica fue como sigue. En el segundo o tercer día del ciclo menstrual, luego de descartar mediante ultrasonido que la paciente presentaba alguna lesión ovárica o endometrial que contraindicara la hiperestimulación ovárica, una matrona coordinadora administraba 150 ug de corifolitropin alfa (Elonva, MSD) sc. Siete días después, se controló el desarrollo folicular mediante ultrasonido transvaginal, y continuó la estimulación ya sea mediante la administración diaria de 200 IU de FSH recombinante (Puregon®, MSD). Cuando el folículo de mayor diámetro llegó a 14 mm, se agregó la administración diaria de un antagonista de GnRH, ganirelix (Orgalutran®, MSD), para evitar la luteinización prematura. Una vez que al menos dos folículos llegaron a un diámetro promedio de 17 mm, se indujo la ovulación mediante la administración de 0,5 mg de acetato de leuprolida (Lupron, Abbott).

Los otros esquemas consistieron en el uso de 200 IU sc de FSH recombinante (Puregon®, MSD; Gonal-F®, Merck-Serono) en forma diaria, hasta determinar el uso de antagonista e inducción de maduración ovárica fial. El tercer esquema utilizado fue el uso asociado de 200 IU sc de FSH recombinante (Puregon®, MSD; Gonal-F®, MerckSerono) con 75 IU de HMG (Menopur®, Ferring), hasta alcanzar los mismos criterios de asociación de antagonsita GnRH e inducción de maduración ovocitaria fial.

Procedimiento de laboratorio de embriología. Entre 35 a 37 horas de inducido la maduración fial de los ovocitos, éstos fueron recuperados mediante aspiración folicular guiada por ultrasonido bajo anestesia. Los ovocitos fueron identifiados mediante un microscopio estereoscópico y luego de su denudación se catalogados mediante la identifi cación del primer polocito, como maduros (en metafase II) o inmaduros (metafase I o vesícula germinativa). Luego, después de dejarlos estabilizar seis horas en medio de cultivo, fueron inyectados con un espermatozoide con la ayuda de un microscopio invertido (modelo y marca) y micromanipuladores (Narishige, Japón). Diez y ocho horas luego de la inyección se comprobó la presencia de dos pronú- cleos, señal inequívoca de fecundación exitosa. En ningún caso se transfiieron embriones, los que fueron vitrifiados para transferir en un subsecuente ciclo cuando correspondiera.

Análisis estadístico. Se presenta la información como promedios y desviación estándar. Para comparar promedios, confimado que la distribución no es normal, se utilizaron test estadísticos no parametricos (Kruskal-Wallis). Realizamos regresión lineal considerando como variable dependiente el número de ovocitos recuperados en metafase II, y como variables independientes la edad de la mujer y el esquema de hiperestimulación ovárica. Los esquemas de hiperestimulación ovárica analizados fueron: a) Elonva, b) FSH recombinante diaria, c) combinación de FSH recombinante y urinaria.

RESULTADOS

Analizamos 727 ciclos realizados entre el 1° de enero del 2014 y 31 de junio del 2015. De ellos, 270 correspondieron a ciclos con Elonva®, 33 a ciclos con el uso exclusivo de rFSH, y 333 a ciclos en los que usó la combinación de FSH recombinante y urinaria. En la Tabla I se muestran los resultados de los ciclos. La diferencia en la media de ovocitos recuperados y de ovocitos en metafase 2 no alcanza signifiancia estadística (p=0,267 y p= 0,592, respectivamente). Realizamos una regresión lineal para corregir por la edad de la mujer, ocupando como referencia el uso combinado de FSH recombinante y urinaria. La edad de la mujer se asoció negativamente con el número de ovocitos recuperados (p<0,001), mientras que el uso Elonva (p=0,839) y de FSH recombinante exclusivo (p=0,777) no se asoció en forma signifiativa a la media de ovocitos en metafase 2. No se registraron casos de hiperestimulación ovárica en ninguno de los grupos.

DISCUSIÓN

Presentamos nuestra experiencia con el uso de corifollitropin alfa en 270 pacientes no seleccionadas, sometidas a hiperestimulación ovárica controlada para realizar un ciclo de fecundación in vitro autólogo. Encontramos que comparados con otros esquemas de hiperestimulación ovárica controlada, el uso de corifollitropin alfa no se asoció a un cambio signifiativo en el número de ovocitos recuperados ni el número de ovocitos en metafase 2.

La gran ventaja del presente estudio es que se trata de un análisis simple del uso regular de corifollitropin alfa en pacientes no seleccionadas. Todos los reportes publicados, según nuestro conocimiento, se refiren a estudios clínicos, en los que las pacientes son cuidadosamente seleccionadas entre aquellas con buen pronóstico, lo que les resta validez externa. Probablemente debido a esto, es que muchos de los especialistas en medicina reproductiva son reluctantes a ocupar nuevos fármacos o esquemas, en espera de la experiencia de otros en situaciones más parecidas a su práctica habitual.

aciones más parecidas a su práctica habitual. Nuestro estudio presente varias desventajas. Probablemente la principal es que se trata de un análisis retrospectivo, en el que el uso de cada uno de los esquemas puede refljar la preferencia de cada uno los médicos tratantes de la unidad, más que una distribución aleatoria de la misma. Sin embargo, consideramos que los resultados son consistentes con un uso no sesgado de cada uno de los esquemas.

esquemas. Dado que toda la evidencia, tanto en estudios prospectivos aleatorizados como retrospectivos como el presente, demuestran que el uso de corifollitropin alfa es similar al uso de otros esquemas, queda por determinar cuál es la experiencia emocional de las mujeres sometidas a los diferentes esquemas de hiperestimulación ovárica controlada.

CONCLUSIÓN

No encontramos que el uso de corifollitropin alfa estuviera asociado a una diferencia estadísticamente signifiativa en la media de ovocitos recuperados ni en la media de ovocitos en metafase 2. Esperamos que esta experiencia de confinza a otros especialistas a usar esta nueva droga, dado que disminuiría así el número de inyecciones a aplicar.