P16INK4A COMO PREDICTOR DE EVOLUCIÓN CLÍNICA EN PACIENTES CON NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL DE BAJO GRADO (NIC-I): SERIE DE CASOS

INTRODUCCIÓN

Las neoplasias intraepiteliales cervicales de bajo grado (NIC-I) presentan un riesgo del 10-15% de progresión a cáncer de cérvix (1), por lo cual el manejo indicado es el seguimiento clínico (2,3). Su diagnóstico morfológico no permite determinar el riesgo real de progresión, llevando a seguimiento estricto a un alto número de pacientes cuyas lesiones, en su mayoría, regresarán espontáneamente.
La progresión de NIC-I representa eventos de la transformación celular por oncoproteínas virales de cepas oncogénicas del VPH, y factores genético-inmunológicos del huésped (4,5). La oncoproteína viral E7 mimetiza funciones propias de la quinasa dependiente de ciclina CDK4/6, en respuesta a esta actividad aceleradora del ciclo celular por E7, se sobreexpresa el supresor tumoral p16INK4a. Esta proteína en condiciones normales inhibe CDK4/6 por lo cual su sobreexpresión, al ser detectada en el tejido mediante inmunohistoquímica, es indicadora de la transformación celular producida por las cepas oncogénicas del VPH (6-9).
La sobreexpresión de p16INK4a se ha propuesto como marcador de transformación celular que permite diferenciar entre NIC-I por infección productiva – autolimitada  por VPH, y NIC-I con riesgo real de progresión (10-15). Sin embargo, es necesario aportar evidencias respecto a su valor predictivo. En este sentido, el objetivo de esta comunicación es presentar una serie de casos y revisión de la literatura al respecto, para considerar la detección de p16INK4a como marcador de predicción clínica en pacientes con NIC-I.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se documentó  retrospectivamente, a partir de historial clínico y archivos de laboratorio, el seguimiento realizado a 28 pacientes, del servicio de patología cervical y colposcopia de la Clínica “Maternidad Rafael Calvo” de Cartagena de Indias, con diagnóstico previo de NIC-I y detección inmunohistoquímica de p16INK4a (anticuerpo monoclonal a dilución 1:20, clon E6H4, Dako-Cytomation®, interpretación según criterios de Klaes-2002) en espécimen de biopsia de cérvix (Figuras 1 y 2). Se contó con la autorización de las pacientes mediante consentimiento informado y aprobación del Comité de Ética Institucional.
Para la descripción de la evolución clínica, fueron considerados como indicadores de regresión espontánea los hallazgos citohistológicos negativos para neoplasia intraepitelial o maligna en seguimiento superior a 12 meses, y como indicadores de progresión-persistencia hallazgos citohistológicos anormales en seguimiento superior a 12 meses.

RESULTADOS

De las 28 pacientes, se presenta la evolución clínica de 14 en las que fue posible documentar el seguimiento cito-histológico realizado, debido a que las 14 restantes no tuvieron seguimiento sino que fueron sometidas a tratamiento ablativo directamente.
De las 14 pacientes, en 12 se documentó el resultado de la citología de control. Todos lo casos p16 negativo con citología de control tuvieron resultado negativo. De los casos p16 positivo, con citología de seguimiento (n=7), 4 presentaron citología anormal, 2 de ellas clasificadas como LIE de bajo grado.
En cuatro de las pacientes se realizó biopsia y se documentó el resultado del estudio histológico de control. Todos los casos p16 positivo con biopsia de seguimiento tuvieron un diagnóstico de NIC-I, realizado en un período de tiempo superior a 24 meses, lo que demuestra persistencia de la lesión de bajo grado. Al contrario el único caso p16INK4a negativo con biopsia de seguimiento fue negativo para neoplasia intraepitelial, en el mismo período de tiempo.
Con base en hallazgos de citología e histología, de los 6 casos p16INK4a negativos, en todos se documentó evolución clínica como regresión espontánea. En contraste, de los 8 casos p16INK4a positivos, en 3 (37,5%) se documentó regresión espontánea y en 5 (62,5%) persistencia (Figura 3). La distribución de casos y los hallazgos documentados se describen en la Tabla 1.

DISCUSIÓN

Los hallazgos descritos en esta serie de casos, coinciden con lo reportado en estudios que involucran detección de p16INK4A, como marcador predictor en casos de NIC-I (10-15).
No se documentó progresión-persistencia en los casos p16INK4A negativos, hallazgo similar al descrito en otras publicaciones al respecto, que destacan el valor predictivo negativo de la prueba (10-15).
Los estudios de Del Pino y cols (11) y Negri y cols (15), reportan 42,9% (33/77) y 44,9% (22/49) respectivamente, de casos p16INK4a positivos que documentan regresión espontánea, destacando la debilidad en el valor predictivo positivo de la prueba. Así mismo, en esta serie de casos se reporta 37,5% (3/8) de casos p16INK4A positivos con regresión espontánea.
Estos hallazgos señalan debilidades a evaluar en cuanto al valor predictivo positivo de la prueba, puesto que el marcador no discrimina algunos factores independientes de la transformación celular por cepas oncogénicas de VPH, determinantes en la progresión-persistencia de la NIC-I, como son las variables genéticas y/o inmunológicas del huésped.

CONCLUSIÓN

Nuestro estudio aporta evidencia sobre la utilidad de la detección inmunohistoquímica de p16INK4a en biopsias de cérvix con NIC-I, para descartar progresión-persistencia en los casos p16INK4A negativos, a pesar de las debilidades a evaluar respecto al valor predictivo positivo. El uso del marcador p16INK4A en el diagnóstico de las NIC-I podría evitar seguimientos y tratamientos innecesarios, al pasar de un manejo basado solo en una  morfología estática a una forma dinámica de interpretar y prever los cambios a nivel tisular.