Papel de la linfadenectomía paraaórtica inframesentérica durante la histerectomía radical en pacientes con cáncer cervical estadio IB1 en el Instituto Nacional de Cancerología Bogotá, Colombia.

INTRODUCCIÓN

El cáncer cervical es una patología de alto impacto en países en vía de desarrollo. Genera 569.847 nuevos casos con 311.365 muertes por año en el mundo, de los cuales Colombia aporta 3853 y 1775, respectivamente. En nuestro país es la segunda neoplasia ginecológica en cuanto a incidencia y mortalidad1.

El tratamiento en estadios tempranos (IA, IB1, IIA1 de la clasificación FIGO 2009) consiste principalmente en cirugía. Para las pacientes sin deseo de fertilidad el procedimiento estándar es la histerectomía radical con linfadenectomía pélvica o ganglio centinela, con o sin linfadenectomía paraaórtica2, considerándose esta última opcional, ya que la incidencia de afectación de los ganglios linfáticos paraaórticos en cáncer de cérvix en estadios tempranos es baja (<1%)3.

El compromiso ganglionar paraaórtico modifica el estadio de la enfermedad y confiere tasas de supervivencia más bajas4. Su presencia justifica un cambio en el manejo, pues a estas pacientes se les brinda radiación de campo extendido2,5.

No existen criterios claramente definidos para la realización de linfadenectomía paraaórtica durante una histerectomía radical, sin embargo, hay factores descritos que aumentan la probabilidad de compromiso ganglionar paraaórtico. Los más comúnmente encontrados son: compromiso ganglionar pélvico6, especialmente bilateral, compromiso específico de ganglios iliacos comunes7, tamano tumoral mayor de 20mm8. La invasión linfovascular, edad, y la elevación del antígeno del carcinoma de células escamosas han sido también descritos9,10.

Un aspecto a considerar en la decision quirúrgica es que la linfadenectomía paraaórtica conlleva a una morbilidad quirúrgica asociada hasta en un 32,1% de los casos, siendo la lesión vascular y los linfoquistes, las complicaciones intra y postoperatorias mas frecuentes, respectivamente11.

El desafio radica en definir qué pacientes se benefician de la exploración ganglionar paraaórtica, sopesando frecuencia de compromiso ganglionar, morbilidad quirúrgica e impacto oncológico. El objetivo del estudio es determinar la frecuencia de compromiso paraaórtico en una serie retrospectiva de pacientes sometidas a histerectomía radical mas linfadenectomía pélvica y paraaórtica en el instituto Nacional de Cancerología.

Materiales y metodos

Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo con pacientes que tenían diagnóstico de carcinoma cervical estadificadas clínicamente como IB1 (clasificación FIGO 2009), manejadas con histerectomía radical, linfadenectomía pélvica y paraaórtica en el Instituto Nacional de Cancerología, entre enero 1 de 2009 y marzo 31 de 2017. Se incluyeron casos de pacientes mayores de edad, con tipos histológicos adenocarcinoma, escamocelular, adenoescamoso, y que no tuvieran sospecha imagenológica preoperatoria de compromiso parametrial o ganglionar regional y a distancia. Se excluyeron pacientes con historia clínica incompleta, histerectomía no radical o abandonada, mujeres que recibieron tratamiento preservador de fertilidad, ausencia de ganglios en la muestra de patología rotulada como ganglios paraaórticos
Todos los casos seleccionados para cirugía fueron revisados y avalados por una junta quirúrgica. La técnica se realizó de acuerdo al protocolo institucional; la histerectomía radical fue de tipo C1 según la clasificación de Querleu-Morrow. La linfadenectomía pélvica comprendió resección bilateral de ganglios iliacos externos, internos, obturadores . Se realizó linfadenectomía paraaórtica inframesentérica. Se consideraron abordajes por laparotomía y laparoscopia, hechos por el grupo de 7 ginecólogos oncólogos expertos. Por otra parte, la pieza quirúrgica fue evaluada por un patólogo oncólogo.
La información fue obtenida de los registros de historias clínicas, incluyendo variables sociodemograficas, operatorias, histopatológicas, y se estimó la frecuencia de compromiso ganglionar pélvico y/o paraaórtico de forma individual y concurrente.

Se realizó un análisis univariado, expresando los datos por distribución de frecuencias y porcentajes para las variables cualitativas. Para las variables cuantitativas se utilizaron las medidas de tendencia central y dispersión según la normalidad de la variable. El análisis de la base de datos fue realizado en el software estadístico R Project versión 3.6.0. Se obtuvo aprobación del comité de ética médica e investigación institucional para la realización de este estudio.

Resultados

De 222 pacientes con diagnóstico de cáncer cervical en estadio temprano llevadas a cirugía en el periodo descrito, se identificaron 94 pacientes a las que se realizó linfadenectomía pélvica y paraaórtica. Se excluyeron 6 pacientes en las que no se reportaron ganglios en la región paraaórtica. Para el análisis final se incluyeron 88 pacientes.

El promedio de edad fue 44.24 ± 9.99 años. El 86.37% de las pacientes contaba con registro en la historia clínica de la imagen preoperatoria realizada, siendo la tomografía abdominopelvica la mas utilizada dentro de ellas (79.54%). La histología mas frecuente fue de tipo escamoso (57.95%). El promedio de tamaño tumoral clínico fue 11.45 ± 15.6 mm. Concordantemente, la mediana de tamaño tumoral medido en la pieza quirúrgica también fue menor a 20mm. El principal abordaje fue por laparotomía (73.86%). No se realizaron histerectomías radicales vaginales. Ninguna paciente fue llevada a detección de ganglio centinela en esta serie. El promedio de tiempo quirúrgico fue 215.10 ± 61.25 minutos y la mediana del sangrado intraquirúrgico fue 375 (20 – 4000) 〖cm〗^3 (tabla I). Una de las pacientes presentó sangrado mayor estimado en 4000 〖cm〗^3 secundario a desgarro de la vena uterina izquierda; se logró posterior control de la hemorragia mediante ligadura vascular.

La mediana del número de ganglios pélvicos y paraaórticos resecados fue de 23 (6-68) y 4 (1-25), respectivamente. La afectación de los ganglios linfáticos pélvicos estaba presente en 12.50% de las pacientes. Ninguna tuvo compromiso ganglionar paraaórtico, y por ende concurrente.

De las 88 pacientes, 40 (45.47%) recibieron tratamiento adyuvante. Entre éstas, dieciséis mujeres (40.0%) presentaban criterios de alto riesgo para recaída descritos por Peters y cols: compromiso ganglionar y/o compromiso de margen vaginal y/o compromiso parametrial12. Siete pacientes (17.50%) presentaron criterios de riesgo intermedio, dado por combinación de factores: invasión linfovascular (IVL), invasión estromal y tamaño tumoral descritos por Sedlis y cols13. Fue llamativo que 17 pacientes (42.50%) presentaron un solo criterio de riesgo intermedio pero el clínico considero otros factores para indicar tratamiento adyuvante (bajo recuento ganglionar, tipo histológico adenocarcinoma o adenoescamoso, infiltración del cuerpo uterino entre otros). Las diferentes modalidades de tratamiento adyuvante suministradas a las pacientes son descritas en la tabla II.

La mediana de seguimiento fue de 27 meses (0-117 meses), presentándose dos casos de enfermedad recurrente en el área paraaórtica. El primer caso fue una paciente de 59 años, con carcinoma adenoescamoso, tamaño tumoral de 2 cms. En la cirugía, cuyo abordaje fue por laparotomía, se obtuvieron 18 ganglios pélvicos, 2 con compromiso tumoral y 2 ganglios paraaórticos negativos. Se ordenó quimiorradiación adyuvante por compromiso ganglionar. Por cuestiones administrativas inició a los 90 días postoperatorios radioterapia externa técnica convencional hasta 4500 cGy, y braquiterapia intracavitaria de alta tasa 2100 cGy, completando tratamiento en 62 días; no recibió quimioterapia por antecedente de nefropatía diabética. En una tomografía abdominopélvica de control al año postratamiento se identificó un conglomerado ganglionar paraaórtico tumoral infrarrenal. El PET-CT confirmó compromiso ganglionar retroperitoneal, paratraqueal, cervical y mediastinal, Se tomó una biopsia de ganglio cervical, positiva para malignidad. Recibió carboplatino-paclitaxel, encontrándose viva con enfermedad estable a los 13 meses de seguimiento.

La segunda paciente tenía 26 años y carcinoma escamocelular IB1 microscópico (6mm de profundidad de invasión) postconización. Fue llevada a manejo quirúrgico por vía laparoscópica. En la cirugía se obtuvieron 23 ganglios pélvicos y 2 paraaórticos, sin compromiso tumoral. No requirió adyuvancia. A los 29 meses se documentó en imagen de control hidronefrosis derecha, adenomegalias paraaórticas infrarrenales e iliacas externas izquierdas, y lesión nodular en cúpula vaginal 20 x 18 mm, cuya biopsia confirmó recaída tumoral, recibiendo quimioterapia con cisplatino 6 ciclos concomitante mas radioterapia externa técnica IMRT 5400 cGy con campo extendido paraaórtico y braquiterapia intracavitaria de alta tasa 4 sesiones de 700 cGy. A los 12 meses de seguimiento postratamiento se encontró viva sin evidencia de enfermedad clínica y en la tomografía de control.

Discusión

En esta serie retrospectiva de 88 pacientes con carcinoma de cuello uterino en estadio IB1, que fueron sometidas a histerectomía radical con linfadenectomía pélvica y paraaórtica inframesentérica, no se encontró enfermedad tumoral en ganglios paraaórticos en ningún caso.

El compromiso ganglionar paraaórtico en cáncer de cuello uterino en estadio IB ha sido descrito por varios autores, con resultados heterogéneos, desde 0% hasta 16.2%. En la tabla III se presenta una revisión de la literatura, que incluye específicamente este estadio4,6,7,8,10,14,15,16,17,18,19,20,21,22. Sin embargo, la mayoría de estudios son de naturaleza retrospectiva, la población no es homogénea, algunos incluyeron estadio IB2 o mayores, tumores voluminosos, neoplasias pobremente diferenciadas, o incluso pacientes con sospecha preoperatoria de compromiso ganglionar pélvico o paraaórtico. Todo lo mencionado previamente dificulta establecer a priori las pacientes que se beneficiarían teóricamente de la linfadenectomía paraaórtica.

Un factor de riesgo común encontrado en la literatura para la presencia de enfermedad tumoral paraaórtica es el compromiso ganglionar pélvico. Se ha encontrado que el compromiso ganglionar múltiple (aOR 7.35; IC95% 1.27-42.6, p=0.026), compromiso iliaco común (aOR 4.03; IC95% 1.04-15.7, p=0.044) y compromiso macroscópico ganglionar mayor a 1cm (aOR 8.92; IC95% 2.3-34.6, p=0.002) son factores de riesgo para metástasis paraaórtica. Cuando los 3 factores están presentes, la incidencia de compromiso ganglionar paraaórtico es hasta un 84.2% (p<0.001)22.

Respecto a la enfermedad recurrente, en nuestra serie de casos se presentaron dos recaídas paraaórticas, ambas infrarrenales y con enfermedad de múltiple localización. En una paciente se documentó compromiso ganglionar pélvico en la pieza quirúrgica, pero no recibió el manejo adyuvante estándar con quimiorradioterapia, sólo radioterapia por compromiso de la función renal. Las recurrencias son mas frecuentes en pacientes con compromiso ganglionar, parametrial y margen vaginal al momento de la cirugía. Con la presencia de uno o mas de estos factores, la supervivencia a 5 años cae entre 50- 70%, por lo que se indica adyuvancia con quimio-radioterapia concomitante12.

Un aspecto a considerar es que en este estudio las pacientes recibieron linfadenectomía paraaórtica inframesénterica, pudiendo generar discusión si es el nivel mas adecuado de disección ganglionar. Sin embargo, se ha comparado el rendimiento, impacto pronóstico y morbilidad de la linfadenectomía paraaórtica inframesentérica (LPA-IM) versus linfadenectomía paraaórtica infrarrenal (LPA-IR) en cáncer cervical localmente avanzado, encontrándose que la LPA -IM tomó menos tiempo para ser realizada, con similar morbilidad y tasas de supervivencia11.

Otro interrogante en el momento de la decisión de realizar linfadenectomía paraaórtica es la posibilidad de metástasis paraaórticas aisladas que se presenta en el cáncer cervical temprano. Además de las dos vías de drenaje linfático del cérvix pélvicas secuenciales descritas, se ha incluido una tercera ruta con drenaje directo a ganglios ilíacos comúnes, presacros y paraaórticos directamente, pudiendo explicar esta última el fenómeno de compromiso ganglionar paraaórtico en ausencia de compromiso ganglionar pélvico23. Sobre este aspecto, Del Carmen y cols3, usando información de la Base Nacional de Cáncer en Estados Unidos, evaluaron el compromiso ganglionar paraaórtico en 3212 pacientes con cáncer cervical en estadios IA2-IB2 que fueron sometidas a histerectomía radical. Se encontró solo 1 caso de metástasis paraaórtica en ausencia de compromiso ganglionar pélvico, con una incidencia de 0.11%, El valor predictivo negativo de los ganglios linfáticos pélvicos negativos, evaluados quirúrgicamente para predecir el estado de los ganglios linfáticos paraaórticos fue del 99.9% (IC del 95%: 99.9-99.9). Entre 93 pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos, 18 (19.4%) tenían metástasis paraaórticas concurrentes. No hubo diferencias en la supervivencia global entre las mujeres sometidas a disección de ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos en comparación con aquellas sometidas solo a linfadenectomía pélvica (p = 0.69). Estos resultados sugieren que la disección de los ganglios linfáticos paraaórticos no está recomendada por el bajo riesgo de enfermedad metastásica aislada y la falta de beneficio de supervivencia asociado con el procedimiento.

Dentro de las recomendaciones actuales, no se aconseja la realización rutinaria de linfadenectomía paraaórtica en cáncer cervical temprano, dejando la decisión de realizarla a consideración del cirujano (NCCN categoría 2B)2,24. La ultima actualización de cáncer cervical FIGO 2018 publicada no menciona la necesidad de realizar linfadenectomía paraaórtica para los estadios tempranos quirúrgicos25. En Colombia, la guía para el tratamiento de cáncer cervical invasor sugiere realizar biopsia paraaórtica inframesentérica en pacientes con estadio IB1 que presenten tamaño tumoral mayor de 2cms, compromiso del espacio linfovascular o compromiso de ganglio linfático pélvico (hallazgo intraoperatorio o biopsia por congelación); sin embargo, la recomendación es débil a favor con una muy baja calidad de la evidencia26. La mediana de tamaño tumoral patológico en este estudio fue 14 mm (0-52), y 65,91% de las pacientes no exhibían compromiso linfovascular. Además, ninguna de las pacientes tenía sospecha macroscópica intraoperatoria de compromiso tumoral ganglionar. Todo esto sugiere una selección de pacientes favorable, sin factores de riesgo para enfermedad tumoral paraaórtica en nuestro estudio, apoyando el resultado de 0% de los casos con compromiso ganglionar.

En la evaluación preoperatoria de las pacientes con cáncer cervical temprano las imágenes permiten descartar enfermedad que excluya las pacientes para manejo quirúrgico radical y hacer una estadificación IIIC de acuerdo a la reciente clasificación FIGO 201825, sin embargo, el rendimiento de las imágenes es bajo. Choi y cols27 realizaron un metaanálisis comparando el rendimiento de la tomografía computarizada (TAC), Resonancia magnetica (RMN) y tomografia por emisión de positrones (PET/CT) para deteccion de enfermedad metastásica ganglionar en pacientes con cancer cervical. El PET/CT mostro la mas alta sensibilidad acumulada (82%) y especificidad (95%), mientras que el TAC mostro 50% y 92%, y la RMN 56% y 91%, respectivamente. En el presente estudio las pacientes llevadas a cirugia tenían imágenes negativas para enfermedad ganglionar paraaórtica, lo que resalta la adecuada selección preoperatoria de los casos.

El ganglio centinela es otro elemento que ha revolucionado la conducta quirúrgica. Es una adecuada herramienta en la evaluación ganglionar del cáncer cervical temprano, con una tasa de detección de 89,2% [95% CI: 86.3-91.6] y sensibilidad acumulada de 90% [95% CI: 88-92]28. Además, está asociado a menor morbilidad, menor linfedema y mejor calidad de vida que la linfadenectomía pélvica sistemática29. Esto ha hecho que se considere como categoría 2A en las guías actuales, haciendo innecesaria la realización de linfadenectomía paraaórtica sistemática2.

Como fortalezas de este estudio, se resalta que es la primera serie reportada en América Latina evaluando la frecuencia de compromiso ganglionar paraaórtico en cirugía radical de cáncer de cuello uterino. La técnica fue estándar en la institución y realizada por cirujanos con experiencia, el procesamiento de patología fue centralizado, y hubo un seguimiento en la mayoría de los casos por al menos 2 años, tiempo en el que se presentan el 80% de las recurrencias.

Entre las debilidades se encuentra el limitado número de pacientes y el sesgo de selección debido a la naturaleza retrospectiva del análisis. La mediana de recuento ganglionar fue 4(1-25) ganglios, lo que podría considerarse un muestreo bajo. Hasta la fecha no existe un promedio de recuento ganglionar estandarizado en ginecología oncológica30. Este valor varía de estudio a estudio según bases de datos institucionales. Con frecuencia, sin embargo, la mediana el número de ganglios linfáticos se ha informado como un punto de corte; arbitrariamente más de 10 ganglios pélvicos y más de 5 ganglios paraaórticos parece ser adecuado31. Por último, la individualización del procedimiento según criterio del cirujano, sin estandarización en las recomendaciones mundiales2 hacen que la posibilidad de lograr el tamaño de muestra para un estudio prospectivo sea limitada. Si hipotéticamente se planteara un ensayo clínico estimando un 2.5% de riesgo de recurrencia ganglionar paraaórtico en pacientes con manejo quirúrgico completo y estado ganglionar negativo, un tamaño de muestra de 558 pacientes sería requerido para identificar un 5% de diferencia de recurrencia entre los grupos, con un β del 90% y α = 0.0532.

El compromiso paraaórtico en estadio IB1 en nuestra población fue 0%, similar a lo encontrado en la literatura. Los ginecólogos oncólogos deberían reconsiderar la realización sistemática de linfadenectomía paraaórtica en las pacientes que van a ser sometidas a histerectomía radical por un cáncer de cuello uterino en estado temprano con ganglios pélvicos en imágenes preoperatorias y sin sospecha durante el acto operatorio de compromiso ganglionar.

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TABLAS

Tabla I. Características clínicas de la población

*Datos expresados en medias (+DE) o medianas (rango)