Espectro clínico de la preeclampsia. Estudio comparativo de sus diversos grados de severidad

INTRODUCCIÓN

Los síndromes hipertensivos del embarazo (SHE) afectan entre un 7-10% de las gestaciones (1). La preeclampsia (PE) es una enfermedad multisistémica, de causa desconocida, que afecta aproximadamente al 3-5% de las mujeres embarazadas (2,3) y es la principal causa de muerte materna y una de las principales causas de morbi-mortalidad perinatal en Chile (4). La PE es un síndrome clínico cuyo diagnóstico operacional está basado en la presencia de hipertensión y proteinuria. Aunque su origen es desconocido, existe consenso en que existiría una exacerbación de la respuesta inflamatoria sistémica fisiológicamente observada en la mujer embarazada, la cual se caracteriza por una activación y/o disfunción endo-telial que sería consecuencia de diversos procesos fisiológicos y/o patológicos relacionados con la placenta (5). Entre esta última, Roberts y Lain señalaron que la disfunción endotelial, característica de la PE, es originada por un factor sintetizado en respuesta a una alteración en la placenta-ción fisiológica en la primera mitad del embarazo (6). Este factor podría estar asociado a sustancias derivadas del estrés oxidativo producido por la hipoperfusión del espacio intervelloso (7,8).

La PE se puede clasificar en condiciones moderadas o severas, de acuerdo especialmente a parámetros como las cifras tensionales y niveles de proteinuria, entre otros factores clínicos y de laboratorio (9). Entre las condiciones severas de la PE destaca la eclampsia y el síndrome de HELLP.

El síndrome de HELLP, término acuñado por Weinstein y cois en 1982 (10) para describir un cuadro clínico que cursa con hemolisis, elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia (Hemolysis, Elevated Liver Enzimes, Low Platelet Count), afecta al 0,1-0,6% de los embarazos, lo que corresponde al 4-20% de las pacientes con PE (11,12). Por lo general está precedido de hipertensión y proteinuria, aunque ésta última puede estar ausente en el 15-20% de los casos (13). El hallazgo más constante es la trombocitopenia, lo que obliga a efectuar el diagnóstico diferencial con trombocitopenia gestacional, púrpura trombocitopénico ¡diopático, púrpura trombocitopénico trombótico, síndrome hemolítico urémico, hígado graso agudo del embarazo. El síndrome de HELLP está asociado con un incremento significativo de la morbi-mortalidad materna, tales como edema pulmonar (8%), insuficiencia renal aguda (3%), coagulación intravascular diseminada (15%) y desprendimiento placentario (9%). La incidencia de las condiciones anteriores, aumenta cuando no se realiza un diagnóstico oportuno (14). En cuanto a las complicaciones fetales, estas se relacionan con el incremento de incidencia de parto prematuro y sus consecuencias como muerte neonatal, distrés respiratorio, displasia broncopulmonar, hemorragia intracerebral y enterocolitis necrotizante (15).

El objetivo de este estudio fue comparar los resultados maternos y perinatales en embarazadas que cursaron con PE, en sus diversas presentaciones clínicas, en la Maternidad del Hospital Clínico de la Universidad de Chile entre los años 2001 al 2005.

MATERIAL Y MÉTODO

Revisión retrospectiva de las fichas clínicas de todas las mujeres clasificadas como síndromes hipertensivos del embarazo en la Maternidad del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, entre el 1 de Enero 2001 y el 28 de Febrero 2005. Los partos totales durante en este periodo fueron 7205, excluyéndose 3,4% de ellos debido a presentar malformaciones mayores (n= 246). En las 6959 pacientes incorporadas hubo 108 gemelares (1,6%).

Se diagnosticaron 518 síndromes hipertensivos del embarazo (7,4%). Para el análisis de este estudio se excluyeron aquellas pacientes con síndrome hipertensivo no proteinúrico y las hipertensiones crónicas sin PE sobreagregada.

Finalmente, las mujeres embarazadas con PE fueron agrupadas en aquellas con PE moderada (n=80), severas (n=114) y aquellas con diagnóstico de HELLP completo (n=10). Las mujeres con eclampsia fueron incluidas en el grupo con PE severa, como también las mujeres con PE sobreagregada a una hipertensión crónica se subclasificaron en moderadas o severas.

Se definió como PE moderada la presencia de presión arterial sistólica (PAS) >140 mmHg y <160 mmHg y presión arterial diastólica (PAD) >90 mmHg y <110 mmHg en al menos dos ocasiones separadas por 4-6 horas, después de la semana 20 de gestación, en mujeres sin antecedentes previos de hipertensión, asociado a la presencia de proteinuria con un valor >300 mg/24h (8,9). Mientras que la PE severa se definió como la presencia de PAS >160 mmHg y/o PAD >110 mmHg, proteinuria >5g/24h, creatininemia >1,2 mg/dL, trombocitopenia <100.000 plaquetas/mL, aumento de enzimas hepáticas (GOT y GPT), presencia de anemia hemolítica microangiopática (aumento LDH), síntomas clínicos severos (fotopsia, cefalea, epigas-tralgia o dolor hipocondrio derecho, edema o hemorragia retinal), edema agudo de pulmón, oliguria, o restricción del crecimiento fetal u oligohidraomnios, criterios definidos por ACOG. Las pacientes con eclampsia fueron definidas como una convulsión tónico-clónica asociada a proteinuria e hipertensión en el embarazo (16). El síndrome de HELLP se definió como la triada de trombocitopenia (<100.000 plaquetas/mL), evidencia de disfunción hepática (GOT >70 Ul/L y GPT >70 Ul/L), y evidencias de hemolisis (LDH >600 Ul/L) (17). Finalmente, la hipertensión crónica se definió como la presencia de hipertensión pre-gestacional o la elevación de la presión arterial sobre 140 y/o 90 en los tres primeros meses del embarazo (18).

Se consideraron complicaciones neonatales el sufrimiento fetal agudo, síndrome de membrana hialina, enterocolitis necrotizante y displasia bron-copulmonar.

Las complicaciones maternas quirúrgicas fueron la hemorragia, la ligadura de las arterias hipogástricas, el hematoma subcapsular hepático, el hematoma subaponeurótico, el hemoperitoneo y la lesión vesical. Mientras que las complicaciones médicas de la madre fueron la encefalopatía hipertensiva, la insuficiencia renal aguda, el desprendimiento de retina, la politransfusión, el síndrome nefrótico, la intoxicación por magnesio y la hipertensión arterial de difícil manejo.

Para el análisis estadístico, las variables continuas fueron evaluadas con la prueba de Kolmogorov-Smirnov para determinar su distribución Gaussiana. Para las variables continuas con distribución normal se empleó el análisis de varianza (ANOVA); con la prueba de Bonferroni se evaluó la diferencia entre las variables. Cuando no hubo una distribución normal, se empleó un ANOVA en rangos y la prueba secundaria fue la prueba de Dunn. Para las variables categóricas se empleó la tabla de contingencia de Chi2 o la prueba exacta de Fisher, cuando correspondiese. Para el análisis estadístico se consideraron los tres grupos de estudio, asumiéndose una diferencia estadística con un valor p<0,05.

RESULTADOS

Ochenta pacientes cumplieron con criterios de PE moderada (39,2%), 114 de severa (55,8%) y solamente 10 de HELLP completo (4,9%). Es importante señalar que 5 mujeres presentaron eclampsia (2,4%), de las cuales 4 fueron incorporadas en el grupo de análisis de PE severa y 1 en el grupo de HELLP completo. Además, 17 de las 27 mujeres con hipertensión crónica con PE sobreagregada fueron consideradas en el grupo de PE severa, las restantes en el de PE moderada. De los 108 embarazos gemelares, 13 presentaron algún tipo de PE (12,0%) y de ellas solo 38,4% fueron consideradas severas. No hubo cuadros de HELLP o eclampsias.

No hubo diferencias significativas en la edad materna, índice de masa corporal (IMC), paridad y hábito tabáquico entre los tres grupos del estudio (Tabla I). Sin embargo, se observó una marcada diferencia en la vía del parto, edad gestacional al parto, peso del recién nacido y su percentil en los grupos de PE severas y HELLP comparada con las PE moderadas (Tabla I y II).

Hubo también un progresivo aumento de la morbi-mortalidad perinatal de acuerdo a los grupos de estudio. Las PE moderadas no presentaron pérdida reproductiva, ni morbilidad neonatal (Tabla II). Sin embargo, aproximadamente un 40% de los HELLP y 10% de las PE severas resultaron en un mortinato o mortineonato, como también un 40 y 20% de las mujeres con PE severa y HELLP, respectivamente, presentaron alguna patología neonatal relacionada con la prematurez o sufrimiento fetal. Por otro lado, el test de Apgar al minuto y a los 5 minutos menor de 7 fue significativamente mayor en los grupos con PE severa y HELLP, comparado con PE moderada, sin embargo no se observaron diferencias significativas entre PE severa y HELLP (Tabla II).

Las complicaciones médico-quirúrgicas, al igual que las neonatales, tuvieron un aumento secuen-cial de acuerdo al grupo patológico de mayor severidad. Estas fueron significativamente mayores en los grupos con HELLP (90%) y PE severa (15,8%) comparadas con ausencia de ellas en las PE moderadas.
De acuerdo a lo esperado, el grupo con HELLP tuvo un significativo aumento de los marcadores de daño hepático y hematológico (Figura 1 y 2), mientras que la PE severa no se diferenció en estos parámetros con los observados en la PE moderada. Por otro lado, la PE severa mostró 6 y 3 veces mayor proteinuria que las mujeres con PE moderada y HELLP, respectivamente (Tabla III).

DISCUSIÓN

Este estudio confirma las diferencias encontradas en la literatura internacional en relación a los resultados maternos y perinatales en mujeres que cursan con los distintos grados de severidad de la preeclampsia (17,18).

A nivel nacional, al igual que en diversas publicaciones en la literatura internacional, la PE juega un rol fundamental como patología del embarazo, constituyéndose como la principal causa de muerte materna y de morbi-mortalidad perinatal en nuestro país (4,21). La incidencia del SHE en nuestro estudio es similar a la descrita en la literatura internacional (19), como también la incidencia de preeclampsia, eclampsia y HELLP (7,20). Se acepta que la incidencia de SHE fluctúa entre 7 y 15% de los embarazos, siendo la PE alrededor del 3 a 7% y la eclampsia un 1%. Por otro lado, el síndrome HELLP es un cuadro de rara ocurrencia, afectando entre 1 a 20 por 10.000 embarazos (20). Distintas publicaciones muestran que el SHE presenta una continua disminución en la incidencia de sus distintas variantes de acuerdo a la severidad, sin embargo, en nuestro estudio observamos que la incidencia de PE severa es mayor que la de PE moderada. Esto podría ser explicado por el hecho de que nuestro Hospital Universitario es un centro que concentra una mayor incidencia de patologías del embarazo, y como ejemplo de lo anterior, nuestras tasas de prematurez son prácticamente el doble de la observada a nivel nacional (10 vs. 6%).

La incidencia de PE en el embarazo gemelar fue 5 veces superior a la de los embarazos únicos, con solo 40% de ellas consideradas como severas, pero sin HELLP o eclampsia. Este hecho podría ser explicado por la teoría de Redman y cois, que establece que el embarazo fisiológicamente origina una respuesta inflamatoria sistémica en la madre, la cual se ve exacerbada en la PE. Dicha respuesta inflamatoria sería mayor en embarazos múltiples, debido a su mayor masa pla-centaria, y por ende, una mayor deportación de sinciciotrofoblasto al torrente sanguíneo materno. Lo anterior, aumentaría la activación/disfunción endotelial, como también la activación de monolitos y granulocitos, exacerbando, por lo tanto, la respuesta inflamatoria y conduciendo a la aparición de PE (5). Así mismo, la mayor incidencia de PE en embarazos gemelares es concordante con estudios poblacionales en donde se ha establecido como un factor de riesgo para su desarrollo, en comparación con los embarazos únicos (23,24).

En nuestro estudio observamos una mayor incidencia de partos prematuros menores a 35 semanas y RCF en los grupos de PE severa y HELLP, alrededor de 80% y 40% respectivamente, comparados con los de PE moderada. También, hubo un mayor riesgo de morbi-mortalidad en los grupos de mayor severidad al compararlos con la condición moderada. Sin embargo, los recién nacidos de mujeres con síndrome de HELLP tuvieron 4 veces más riesgo de morbi-mortalidad perinatal que la PE severa.

En cuanto a los resultados perinatales, se observaron diferencias significativas entre las condiciones severas y las moderadas. Sin embargo, también hubo una diferencia significativa entre las mujeres con síndrome de HELLP y las PE severas, siendo 4 a 5 veces mayor el número de complicaciones. Estos resultados son concordantes con otros estudios, en los que se ha establecido una correlación entre la morbi-mortalidad neonatal, severidad del cuadro y parámetros perinatales, tales como la edad gestacional y el momento del parto (17).

A la mayor incidencia de cesáreas en las condiciones severas comparadas con la PE moderada, se adicionó también un mayor número de complicaciones médico-quirúrgicas, especialmente en el 90% de las mujeres que presentaron HELLP. Por otro lado, interesantemente, se observó que la PE severa se caracterizó especialmente por un mayor rango de proteinuria que las otras dos condiciones, y por otro lado, el HELLP se caracterizó por daño hepático y hematológico. El mayor rango de proteinuria observado en la PE severa, en comparación con el síndrome de HELLP, y por otro lado, el mayor daño hepático y hematológico del síndrome de HELLP comparado con la PE severa, podría ser explicado por las diferencias observadas en los niveles de los factores antiangiogéni-cos. Una publicación reciente (24), observó un creciente aumento en la concentración de una sustancia antiangiogénica, conocida como endoglina soluble (sEgl), en las mujeres que presentaron diversos grados de severidad de la PE, siendo significativamente mayor en el síndrome de HELLP, incluso al compararlo con la PE severa. Además, ellos también observaron un aumento progresivo, y de acuerdo a la severidad, de la concentración plasmática de otro factor antiangiogénico, el receptor soluble del factor de crecimiento vascular (sFlt-1). Sin embargo, no se observaron diferencias significativas, e incluso sus niveles fueron menores, en el síndrome de HELLP al compararlo con la PE severa. Estos hallazgos son consistentes con el hecho de que la endoglina estaría involucrada en las modificaciones hematológicas y hepáticas de las condiciones hipertensivas severas, mientras que el sFlt-1 se ha asociado a la disfunción endotelial, y especialmente al daño renal (25) En conclusión, debido a las importantes diferencias pronosticas en la PE, de acuerdo a su severidad y especialmente frente al diagnóstico de HELLP, es necesario un estricto criterio para diferenciar cada uno de estos grupos, lo que va a repercutir directamente en la conducta y manejo clínico-obstétrico de cada caso en particular.