ISOINMUNIZACIÓN ANTIKELL: MANEJO CLÍNICO DE 26 CASOS

INTRODUCCIÓN

Se han descrito más de 50 antícuerpos eritro­citarios denominados irregulares capaces de pro­ducir enfermedad hemolítica perinatal. El grupo sanguíneo Kell está formado por 24 antígenos, de los que destacan por su mayor inmunogenicidad y frecuencia el K (Kell1 o K1) y el k (Kell2, K2 o Cellano). Los individuos Kell positivos son los que tienen el antígeno K (KK ó Kk) y la mayoría son he­terozigóticos (1). El 91% de la población de origen caucásico y el 98% de origen africano son nega­tivos para el antígeno K (kk) (2). La isoinmuniza­ción antikell se produce cuando una persona que carece del antígeno K, entra en contacto con el antígeno como ocurre en la hemorragia transpla­centaria fetomaterna, transfusiones sanguíneas, transplantes de órganos y tejidos o intercambio de sangre y jeringas.
La anemia fetal generada por esta isoinmunización tiene un origen fisiopatológico similar al antiD, pero al que se suma en el primer trimestre la supresión de la eritropoyesis fetal. El antígeno Kell presenta una inmunogenicidad mucho menor que el antígeno responsable de la isoinmunización Rh, lo que explica que sólo el 5% de las personas Kell negativas sometidas a transfusión incompati­ble desarrollen respuesta inmune con formación de anticuerpos (3,4).
La gravedad de la isoinmunización se objetiva a través de la anemia fetal que se estima por la de­terminación del pico sistólico en la arteria cerebral media fetal (ACM). El título de anticuerpos antiKell maternos es orientativo en esta patología, sabiendo que titulaciones muy elevadas (>256) posiblemen­te desarrollen enfermedad grave y titulaciones muy bajas (<32) enfermedad leve. Son las titulaciones intermedias las que pueden desarrollar una clínica más variable e impredecible (5,6). Los tratamientos actuales de la isoinmunización grave consisten en las inmunoglobulinas intravenosas y la transfusión sanguínea fetal intrauterina.
El objetivo del presente estudio es presentar nuestra experiencia en el manejo de la mujer emba­razada con positividad para los anticuerpos antiKell durante la gestación.

PACIENTES Y MÉTODO

Estudio retrospectivo de cohortes de 26 gesta­ciones complicadas con isoinmunizacion antiKell, controladas en el Servicio de Fisiopatolgía Fetal y en el Servicio de Hematología del hospital La Paz de Madrid, España, durante el periodo 2003-2009. Las variables estudiadas fueron: los títulos de an­ticuerpos con la gravedad de la afectación fetal, la necesidad de terapeútica previa al parto (adminis­tración de inmunoglobulinas, transfusión intrauteri­na) y el momento de finalización de la gestación.
Se analizó también las semanas de gestación en el momento del diagnóstico, el resultado peri­natal (aborto, muerte fetal, parto normal, cesárea urgente o necesidad de inducción), y las complica­ciones de la terapeútica.
Los estudios inmunohematológicos que se realizaron son la identificación de anticuerpos en la madre, utilizando técnicas que incluyan antiglobu­linas, fenotipo materno Kell, estudio de titulación de anticuerpos mediante doble dilución sin utilizar me­dios potenciadores, incubación 60 minutos a 37ºC y lectura de anti IgG, y estudio del fenotipo paterno con suero específico según indicaciones del fabri­cante.
En los casos en que el padre fuera heterozigo­to se determina el fenotipo fetal mediante PCR, las secuencias de los genes que codifican los antíge­nos Kell en el ácido deoxirribonucleico (ADN) fetal libre en el plasma o suero materno, a partir de la 18ª semana de gestación (7,8,9).
Ante una gestación cuya madre ha desarrollado anticuerpos anti-Kell y el padre tenga antígeno Kell positivo, confirmado o sospechado, el seguimiento exhaustivo de la paciente se realizará en las con­sultas de alto riesgo de nuestro hospital, mediante monitorización ultrasónica para detectar signos de anemia (ascitis, derrame pericárdico, polihidram­nios) y velocimetría doppler en ACM para cuantificar la anemia fetal y la necesidad de transfusión intrauterina (10).
En pacientes con títulos elevados de anticuer­pos, en las que todavía no es posible técnicamente la transfusión intrauterina, por ser menor de 18-20 semanas de gestación, utilizamos la administración de gammaglobulina intravenosa (1g/kg una vez por semana).
La transfusión intrauterina se indica si el feto es menor de 32 semanas, el hematocrito menor del 30% y el pico sistólico de velocidad en ACM está por encima de 1,5 MoM. Se transfunde concentra­do de hematíes grupo O Rh negativo, Kell negativo, radiado las 24 horas previas, leucodepleccionados y en fracciones de 10 ml cada 2 minutos. El volu­men a transfundir se planifica con la hemoglobina calculada por el estudio de velocimetría Doppler y se ajusta de manera definitiva con una muestra de sangre obtenida en el cordón al inicio de la trans­fusión.
Se considera isoinmunización leve cuando no hay necesidad de tratamiento prenatal, e isoinmuni­zación grave cuando se requiere tratamiento prena­tal. Los datos se analizaron mediante el programa SPSS9. La descripción de los datos cualitativos se realizó en forma de frecuencias absolutas y porcen­tajes.

RESULTADOS

Se diagnosticaron 26 casos de isoinmunización antikell: 62% durante el embarazo, 23% en el parto y 15% postaborto. El momento de la gestación en el que se produce el diagnóstico fue mayoritariamente entre el primer y segundo trimestre.
De los 26 casos el 58% tenían parejas Kell negativa y por tanto sin necesidad de seguimien­to (aunque a las 28-30 semanas de gestación se les hace un nuevo control por la posibilidad de que hubiera otra paternidad no comunicada). El 42% te­nían una pareja Kell positiva, y fue en estas donde se determinó el fenotipo paterno.
Respecto a la causa de la isoinmunización, de las gestantes en las que encontramos anticuerpos antiKell y su pareja era Kell negativa, en todas ellas existía el antecedente de transfusión materna tras parto instrumental en la gestación previa o en una cirugía anterior: la mayoría desarrolló una isoinmu­nización leve, sin repercusión en el feto. Dos de ellas abortaron, aunque la causa de la interrupción de la gestación no puede atribuirse, casi con segu­ridad, a la generación de estos anticuerpos. En dos pacientes coexistía el antecedente transfusional y el hecho de que su pareja fuera Kell positiva. Con respecto al título de anticuerpos, de las isoinmuni­zaciones leves, el 85% tenían niveles por debajo o igual a 32 y un 15% por encima de este valor. En el 100% de las isoinmunizaciones graves tenían va­lores por encima de 256 al comienzo del segundo trimestre.

El estudio del gen Kell fetal en sangre materna periférica se realizó en tres casos ( disponemos de esta posibilidad desde hace pocos años) en un la­boratorio de referencia: dos de los fetos fueron K positivos y en uno no se pudo obtener resultados. En un caso se realizó el estudio del fenotipo fetal mediante cordocentesis a solicitud de la gestante. En cuanto a la gravedad de la isoinmunización, el 77% de los casos fueron leves y el 23% graves. De las pacientes con anticuerpos antiKell con pareja Kell positiva, dos abortaron ( una de 8 semanas y otra a las 15 semanas de gestación), una tuvo un parto inmaduro de 23 semanas, cuatro no precisa­ron tratamiento fetal (en todas el neonato fue Kell negativo) y en cuatro la afectación fue grave (los neonatos fueron Kell positivo).
En todas las isoinmunizaciones se realizó un control ecográfico para valorar signos de anemia fetal, detectándose en dos casos ascitis, polihi­dramnios y derrame pericárdico. En todas ellas, se utilizó la medición Doppler del pico sistólico en la arteria cerebral media para estimar la anemia fetal. En relación al tratamiento, tres gestantes recibieron tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas, no objetivándose ninguna reacción adversa. Debido a la evidencia de anemia fetal con la velocimetría Do­ppler, se realizaron transfusiones intrauterinas en tres pacientes. En la Tabla I, se pueden observar los controles velocimétricos de una de las pacien­tes. Se presentó una complicación grave durante la realización de una transfusión intravascular fetal, siendo necesario realizar una cesárea urgente tras una bradicardia fetal mantenida. También conside­ramos complicación de la terapéutica intrafetal el desencadenamiento del parto en la semana 28 de una de las gestantes, tras la realización de la trans­fusión intraútero.
Con respecto al pronóstico fetal, las gestantes con pareja Kell positiva e isoinmunizaciones leves, excepto aquellas que tuvieron un aborto, finalizaron la gestación a término y sin complicaciones. Todas las isoinmunizaciones graves, que no abortaron, precisaron finalizar la gestación antes del término: una en la semana 28, de forma espontánea (aun­que había recibido previamente, en dos ocasiones, transfusiones intraútero); otra, de forma espontá­nea en la semana 35 de gestación (aunque se le iba a inducir el parto al dia siguiente por aumento de resistencias vasculares en la ecografía-Doppler) y una tercera paciente al presentar una bradicardia mantenida tras la realización de transfusión fetal in­traútero, en la semana 28. Por último otra paciente con alloinmunización grave, finalizó la gestación mediante cesárea (por antecedentes obstétricos), tras maduración pulmonar fetal con corticoides a las 32 semanas de gestación (Tabla II).
En cuanto a los cuidados pediátricos de los neonatos con isoinmunización grave, todos preci­saron fototerapia y dos de ellos requirieron la ad­ministración de gammaglobulina intravenosa. En un caso fue necesario transfundir al recién nacido por anemización a los 5 días. Otro precisó para­centesis evacuadora.
La evolucion psicomotora de todos ellos a los 7 meses de vida fue normal (Tabla II).

DISCUSIÓN

La incidencia relativa de la isoinmunización an­tiKell ha aumentado en los últimos años debido al mayor número de transfusiones sanguíneas y a la disminución de la isoinmunización antiD provocada por la profilaxis de forma universal en las gestantes Rh negativas (1,5).
Aunque existe la creencia de que el antiKell tiene una inmunogenicidad mucho menor que el antígeno responsable de la isoinmunización Rh, en nuestra serie existe un 23% de isoinmunizaciones graves, cuyos fetos desarrollaron una anemia mo­derada a severa (6,10).
Todas las isoinmunizaciones graves presenta­ban títulos de anticuerpos iguales o superiores a 256, sólo existe una paciente con titulaciones ele­vadas que desarrolló una isoinmunización leve. Por ese motivo en el caso del antiKell, las títulaciones de anticuerpos por sí solas no pueden ser un reflejo de la gravedad, aunque si pueden ser orientativas, pues titulaciones iguales o superiores a 256 al co­mienzo del segundo trimestre suelen ir asociadas a anemias graves. Las titulaciones intermedias son las que pueden tener una evolución más inespe­rada.
En nuestra serie, el 46% (12/26) de las pacien­tes tenía el antecedente de transfusión, que con­tradice la idea de otros autores que atribuyen este origen transfusional, a la mayoría de sus casos y corrobora el hecho de que muchos casos son indu­cidos durante la gestación (10). Pero de estas 12 pacientes con antecedentes de transfusión, en cua­tro su pareja era Kell positivo, luego no podemos atribuir, en estos casos, la causa de la isoinmuni­zación al antecedente de administración de hemo­derivados. Dos de las pacientes que tenían en sus antecedentes la transfusión sanguínea abortaron en el primer trimestre, pero no podemos asumir que la isoinmunización antiKell fue la causa del aborto, teniendo en cuenta además, que sus titulaciones eran muy bajas. Existen pacientes en las que apa­rentemente no se encuentra la causa que provocó la isoinmunización. Pero ahondando en la anam­nesis en la mayoría de los casos existían embara­zos con parejas previas que habrían provocado la alloinmunización.

Cuando el padre es heterozigoto para el antígeno Kell o el grupo paterno se desconoce, es importan­te conocer precozmente el grupo fetal, pues sólo en los casos con feto Kell positivo, la isoinmuniza­ción podrá ser grave y así podremos aconsejar a la pareja sobre el pronóstico y tranquilizar a aquellas gestantes cuyo feto sea Kell negativo. La posibili­dad de determinar el ADN fetal en sangre materna, en los casos con progenitor heterozigoto, se realiza a comienzos del segundo trimestre de forma no in­vasiva y eficaz y nos permite obtener una informa­ción muy valiosa de cara al tratamiento y evolución del feto, aunque todavía sólo es posible realizarla en muy pocos laboratorios (7,9).
La determinación del pico sistólico (VMax -ACM) fue útil para valorar la gravedad de la anemia fetal, sin utilizar una técnica invasiva y poder indicar el tra­tamiento transfusional. Por lo que la evolución de las técnicas de diagnóstico prenatal ha hecho posible un nuevo enfoque para este tipo de patologías (9).
Existe controversia en cuanto a la eficacia de la utilización de gammaglobulinas intravenosas, pero se optó por esta terapéutica en los casos en que los títulos de anticuerpos estaban muy elevados y la escasa edad gestacional impedía recurrir a la transfusión intrauterina. Su objetivo es retrasar el desarrollo de anemia grave y poder alcanzar eda­des gestacionales en las que nos podamos plantear otras opciones terapéuticas. La gammglobulina ac­túa disminuyendo la sintesis y el paso transplacen­tario de anticuerpos y bloqueando los receptores de los macrófagos fetales (4).
El tratamiento de la anemia fetal de forma in­trauterina es eficaz, aunque en ocasiones requiere repetirse varias veces y puede presentar compli­caciones, como la bradicardia fetal, la muerte fetal intraútero (1-3% sin signos hidrópicos y hasta un 15% con ellos), la posterior presencia de amenaza de parto prematuro o el desarrollo de infecciones intraútero.
Algunos casos son detectados por primera vez, en el momento del parto, cuando se realiza la de­terminación del grupo sanguíneo y escrutinio de anticuerpos irregulares en la sangre materna. Son recién nacidos sin repercusión hemodinámica por esta isoinmunización y su hallazgo, por tanto, no tendrá repercusión en esta gestación pero sí pudie­ra tenerlo en las venideras. Es relevante recalcar la importancia de la determinación del escrutinio de anticuerpos irregulares en todas las gestantes tanto Rh positivas como negativas, para poder de­terminar este tipo de isoinmunizaciones, ya que se esta objetivando con el movimiento inmigratorio la aparición de isoinmunizaciones graves no contro­ladas. No se han detectado casos de aplasia post­natal prolongada en los neonatos afectos, contra­riamente a lo argumentado por otros autores en la literatura (12).
El manejo actual de esta isoinmunización, po­sibilita a estas gestantes ser estudiadas y tratadas de forma satisfactoria. Sin embargo, son necesa­rios más estudios que permitan obtener una mayor información sobre las peculiaridades de la isoinmu­nización antiKell.