Preeclampsia y enfermedad cardiovascular: un enfoque integral para detectar las fases subclínicas de complicaciones obstétricas y cardiovasculares.

INTRODUCCIÓN

La mortalidad materna en Chile entre 1990 y el 2000 descendió desde 52.1 a 23.6 por 100 000 nacidos vivos¹. Al prolongar este período hasta el 2004 se observó un decremento leve a 18.5 por 100 000 nacidos vivos, que permanece relativamente estable en el 2015^1,2. Como se aprecia en la Tabla 1 la mortalidad materna en nuestro país es de las más bajas en América del Sur¹. Este resultado, producto de la prioridad de los programas materno-infantiles, nos obliga a seguir progresando, especialmente cuando enfrentamos una transición epidemiológica que obliga a resolver simultáneamente patologías sintomáticas y a incorporar medidas preventivas que las reduzcan en el mediano y largo plazo.

En relación a las complicaciones obstétricas es indispensable considerar el campo abierto hace más de dos décadas por la asociación entre las enfermedades cardiovasculares con distintas formas de síndromes hipertensivos del embarazo (SHE)³: a) hipertensión crónica, b) hipertensión gestacional, sin proteinuria ni anormalidades de laboratorio c) preeclampsia (PE) aislada o sobreagregada a una hipertensión crónica, y d) hipertensión crónica enmascarada por presiones mayores fuera de la consulta⁴. Con respecto a la hipertensión crónica, la vasodilatación de la gestación temprana puede enmascarar una hipertensión no detectada. Apoya esta posibilidad el  62.5 y 46.8% de hipertensos de ambos sexos – entre 15-24 y 25-44 años respectivamente – que desconocían su diagnóstico en la Encuesta Nacional de Salud (ENS) 2009-2010⁵.

Evidencias de la interconexión entre el embarazo hipertensivo y el riesgo cardiovascular remoto de la madre. 

Desde las primeras comunicaciones que asociaron la PE y otros SHE con las enfermedades cardiovasculares (ECV) a mediados de los 90, numerosas publicaciones han corroborado este hecho y agregado asociaciones con aborto recurrente, desnutrición intrauterina, parto prematuro, desprendimiento de placenta, mortinatos^6-20.   El riesgo cardiovascular (RCV) se correlaciona con la severidad clínica de las manifestaciones maternas y fetales, como se observó para PE recurrente²¹ y en un registro prospectivo de una cohorte en que el riesgo de eventos coronarios aumentó 2.1 veces con una PE previa, 3.3 con desnutrición intrauterina  y 5.4  con parto prematuro²⁰. La calcificación coronaria, que antecede a la enfermedad coronaria, aumenta 3 décadas después de una PE²². Mujeres sometidas a angiografía coronaria por sospecha de lesiones obstructivas presentaron manifestaciones clínicas más precoces y aumento del número de arterias estenóticas si habían presentado SHE²³.

Un subanálisis de la ENS 2009-2010 mostró que las mujeres que habían presentado SHE tenían un riesgo relativo  ajustado de 2.1 de ser hipertensas (Paula Margozzini, comunicación personal).  En la última década 4 revisiones sistemáticas y meta-análisis han comprobado la asociación de PE con ECV y han mostrado una gran consistencia en la magnitud del riesgo futuro; se triplica el riesgo de hipertensión arterial y se duplica el de enfermedad coronaria y de muerte cardiovascular (Tabla 2)^24-27. A pesar de esto el tamizaje de los factores de RCV no se ha incorporado a la evaluación preconcepcional o a los primeros controles del embarazo y el seguimiento postparto de mujeres con SHE solo se efectúa en escasas instituciones^28,29.

Tampoco se evalúa la historia obstétrica en mujeres que consultan por síntomas de enfermedad coronaria décadas después, si bien la Sociedad Internacional para el Estudio de la Hipertensión en el Embarazo, las Asociaciones Americanas de Cardiología y de Accidente Cerebrovascular y la Sociedad Europea de Cardiología  han enfatizado el riesgo remoto de las complicaciones gestacionales^4,30-32. Esto es especialmente importante pues la isquemia miocárdica, la mayor causa de muerte en mujeres, permanece subdiagnosticada y tratada debido a varios factores³³; entre estos destacan la presentación solapada de la enfermedad coronaria en mujeres, la mantención de criterios bioquímicos y electrocardiográficos aplicados a los hombres, la menor frecuencia de lesiones coronarias y la disfunción microvascular de un 30% de las pacientes que en ausencia de lesiones obstructivas presenta más complicaciones adversas^33-35.  La instalación de programas preventivos postparto reduciría la mortalidad cardiovascular prematura (30 a 69 años), que en Chile causó la muerte a 2.456 mujeres el 2010³⁶. 

Evidencias de la interconexión entre el embarazo hipertensivo y el riesgo cardiovascular temprano y remoto de su hijo.

Los hijos de embarazadas hipertensas presentan mayor morbimortalidad neonatal por prematurez  (espontánea  o por indicación de interrupción por riesgo materno y/o malas condiciones fetales) y por restricción de crecimiento.  Barker en 1989 relacionó el desarrollo fetal con el aumento de presiones arteriales desde la infancia y mayor mortalidad cardiovascular en la vida adulta, abriendo el área del “Developmental Origins of Health and Disease” (DOHaD)^37-39. Diferentes grupos de investigación en diversas poblaciones han demostrado que los recién nacidos con desnutrición intrauterina y/o prematurez tienen tempranamente RCV genéticos, epigenéticos y ambientales; entre ellos mayores niveles de presión arterial, hiperlipidemia, resistencia a la insulina y reducción de nefrones^40-45.

Estos hallazgos enfatizan la necesidad de convertir el embarazo y la infancia en una oportunidad privilegiada de prevención. En Chile González et al. mostraron que la mortalidad neonatal  entre 1990 y 2004 descendió de 9.0 a 5.7 por 1.000 nacimientos. A esta descenso se agregó la reducción de la mortalidad  en el primer año de vida y la infantil (7.8 a 3.1 y 3.1 a 1.7 respectivamente)², revelando que a la mejor atención del embarazo y parto se agregan las políticas de salud y factores socioeconómicos. La Tabla 1 muestra que la tasa de mortalidad neonatal en el 2015 es 3.9, que es 5 veces menor que la global⁴⁶. Sin embargo la importancia del desarrollo fetal y las tasas de mortalidad neonatal de los países que encabezan el listado demuestran que existe amplio margen para optimizar este índice y la mortinatalidad de 8.5 x 1.000 nacidos vivos⁴⁷. González et al. sugieren que deben invertirse más recursos en el período que rodea el nacimiento ². Diez años más tarde es indispensable acompañar los recursos con una translación de la investigación biomédica a las atenciones obstétricas y pediátricas.

Vías fisiopatológicas que unen las complicaciones gestacionales y la enfermedad cardiovascular.

En la madre, muchos RCV son comunes a ambas condiciones: hipertensión arterial, obesidad, resistencia a insulina, diabetes, hiperlipidemia, ECV familiar prematura, stress oxidativo, inflamación (autoinmune o infecciosa), apnea de sueño,  condiciones procoagulantes y genotipos relacionados a ECV^48-52. Otros factores comunes son la semejanza entre las placas de aterosis y  las ateromatosas⁵³ y el efecto preventivo leve a moderado de aspirina^54-56,  recientemente cuestionado en el caso de la hipertensión crónica⁹⁹.

Escasas condiciones  difieren entre PE y ECV, como la adolescencia con su deficiente precondicionamiento endometrial⁵⁷, los embarazos múltiples con el aumento de masa placentaria y el tabaquismo que reduce el receptor soluble (sFLT-1) del factor de crecimiento vascular (vascular growth factor o VEGF)⁵⁸.

El endotelio normal responde al roce tangencial del flujo sanguíneo  (shear stress) y protege a lo largo de la vida de la ateroesclerosis y sus complicaciones clínicas a través de la síntesis y liberación óxido nítrico, y de factores vasoactivos relacionados que actúan sobre lumen vascular previniendo la agregación de plaquetas sobre la íntima,  reduciendo la infiltración de monocitos y la acumulación de lípidos y sobre la media relajando el músculo liso, previniendo su proliferación y  la fibrosis intersticial^59,60.   En presencia de un endotelio reactivo la remodelación de las arterias espirales uterinas está precondicionada por el trofoblasto extravellosos que las aproxima liberando factores vasoactivos, la transforma antes de invadirla (priming), luego remplaza su capa muscular, alcanza el lumen endotelial y las convierte en vasos saculares que proveen una perfusión placentaria adecuada^61-62.  El índice de pulsatilidad de arterias uterinas a las 23 semanas refleja una remodelación adecuada o deficiente de las arterias espirales y supera la sensibilidad de los marcadores de stress oxidativo y de disfunción endotelial para predecir PE ⁶³.

Hemos postulado que un endotelio disfuncional  perturba la fina sincronización entre células maternas y el trofoblasto en la PE⁶⁴, causando isquemia placentaria y aumento de deportación de microvellosidades y factores solubles a la circulación materna, que acentúan la disfunción endotelial por RCV preexistentes y el desbalance entre factores vasodilatadores/vasoconstrictores y pro/antiangiogénicos^65-72.  Fallas en la adaptación sistémica materna al aumento de volumen circulante, débito cardíaco, factores presores, cambios metabólicos y noxas a la función endotelial de origen placentario, elevan las cifras tensionales y  exponen los defectos que décadas más tarde contribuye a las ECV, constituyendo una precoz “prueba de esfuerzo cardiovascular y metabólica” ^73,74.

La disfunción endotelial, caracterizada por una reducción de la vasodilatación mediada por flujo, puede preceder a la PE y persistir hasta 20 años después de terminado el embarazo^75-80.  La disfunción endotelial posterior a abortos recurrentes apoya un rol causal, ya que la exposición a hipertensión ha sido nula y la a productos placentarios mínima e intermitente⁶⁴. La disfunción endotelial puede por otro lado ser causada por excesos de factores placentarios frente a mayor masa placentaria (embarazo múltiple o molar) que aumenta la deportación de factores placentarios a la circulación materna⁷³. La primera hipótesis se refuerza por RCV asociados a un SHE o PE pre o postconcepcional (diabetes familiar, diabetes pre- o intragestacional, infartos prematuros en familiares directos, sobrepeso, obesidad, hipertensión arterial, aumento de leucocitos y triglicéridos)^75-81. También por el grosor aumentado de la íntima-media carotidea – índice preclínico de ateroesclerosis posterior  a la disfunción endotelial – observado durante la PE y en la década posterior^81,82.

La disfunción endotelial se convirtió en el factor central de la PE cuando Roberts, Taylor et al.⁶⁴ y Redman et al.⁶⁵  demostraron que la PE tiene dos etapas, una remodelación deficiente de las arterias espirales que lleva a perfusión placentaria reducida seguida del síndrome clínico provocado por injuria endotelial por factores antiangiogénicos, citotóxicos, inflamatorios, oxidativos e inmunológicos^64-67.  Posteriormente se agregó la isquemia/reperfusion placentaria y un probable efecto mecánico de la eyección de sangre que ingresa al espacio intervelloso desde arterias de calibre reducido^83,84.  Recientemente se ha determinado un rol de la decidualización ⁸⁵, apoyando un defecto del precondicionamiento endometrial en el embarazo adolescente⁵⁷.  Una revisión reciente estima que la preeclampsia temprana y la tardía representan extremos de un espectro, atribuyéndose el comienzo precoz a un defecto de la placentación y el tardío a cambios oxidativos de la placenta  inducidos por el desequilibrio entre la perfusión materna y los requerimientos feto-placentarios, unido a la predisposición materna¹⁰⁰.   Por nuestras observaciones en mujeres con abortos recurrentes postulamos que la disfunción endotelial materna también interfiere en las etapas tempranas de la placentación⁶⁴. Con el conocimiento actual estimo que tanto los factores placentarios y los RCV maternos representan cada uno un espectro cuyas superposiciones determinan la intensidad de la expresión clínica⁷³. Figura 1.

En el feto el menor flujo placentario reduce el aporte de oxígeno y nutrientes que  activan  el sistema renina-angiotensina, causan remodelación vascular, excesiva producción de especies reactivas de oxigeno que causan mayor compromiso de la función placentaria,  liberación de factores placentarios al torrente sanguíneo materno y al compartimento fetal⁸⁶. La adaptación hemodinámica fetal se visualiza mediante el ecodoppler de la arteria umbilical y la cerebral media,  antecede al deterioro del perfil biofísico fetal⁸⁷ y prioriza la perfusión cerebral (brain sparing effect).

Objetivo primario de la vigilancia

El principal objetivo de vigilar a largo plazo a las mujeres que presentaron embarazos hipertensivos es prevenir la hipertensión futura de la madre y el hijo. A nivel individual la hipertensión arterial esencial no se presenta bruscamente por lo que es clave detectarla en la etapa subrepticia. La elevación progresiva de las cifras tensionales a lo largo de la vida hace perentorio detectar las etapas prehipertensivas cuando existen cambios funcionales reversibles (vasoconstricción y/o disfunción endotelial)⁸⁸ que generan modificaciones morfológicas arteriales (fibrosis, hipertrofia, calcificación, placas ateromatosas) que requieren intervenciones cada vez más enérgicas para reducir las cifras tensionales, las complicaciones y el daño de órganos blancos.   En la práctica clínica observamos que existe una etapa de hipertensión lábil/ocasional ante situaciones de stress (ej: “hipertensión de delantal blanco”).  Luego las elevaciones tensionales se hacen más frecuentes hasta que sobrepasan el límite de la normotensión.  Los diferentes niveles fijados para definir hipertensión establecida entre las últimas guías estadounidenses⁸⁹ y las europeas⁹⁰ (130/80 versus 140/90 mm Hg respectivamente) refuerzan el continuo de las cifras tensionales y las dificultades para fijar un límite, aunque en ambas guías el corte está basado en evidencias.

El SHE es un factor que desenmascara una hipertensión no diagnosticada y una “bola de cristal” para predecir la hipertensión arterial futura. Tenemos la ventaja que en el país prácticamente todas las madres reciben atención profesional en el parto (99.7% en el 2016)². Si calculamos que entre 8 a 10% de los embarazos presentan hipertensión  1.850 a 2.310 de las madres de los 231 096 nacidos vivos en el 2016 hubieran sido objeto de seguimiento y recomendaciones preventivas⁹¹. Además se deben considerar a las aproximadamente las 2000 mujeres que presentaron mortinatos (tasa 8.6 x 1.000 nacidos vivos), cuyas causas más importantes son los embarazos hipertensivos, las anomalías congénitas  y las infecciones⁹².

Propuesta

Esta revisión plantea agregar el manejo pre y postconcepcional para enfatizar a los clínicos un continuo que ofrece varias etapas para el manejo de embarazos posteriores y para que la prevención cardiovascular se inicie en la práctica obstétrica habitual (Figura 1). También para incorporar la historia obstétrica cuando se sospecha un síndrome coronario. En base al cuestionario de la  Global Pregnancy Collaboration (CoLab)⁹⁷ he elaborado borradores para las atenciones obstétricas y cardiológicas, que pueden adaptarse a las prácticas clínicas locales (Anexos 1 y 2 ).

Desde el punto de vista de la investigación biomédica, la iniciativa CoLab proveerá una sólida base para crear registros clínicos y biobancos que contribuirán a dilucidar mediante biología molecular los eslabones de la asociación de enfermedades obstétricas y cardiológicas⁹⁸. Idealmente debe incorporar  un grupo control de  mujeres con historias obstétricas impecables en el grupo control (sin partos prematuros, desnutrición intrauterina ni abortos espontáneos) y  precisar la suplementación hormonal, dato ausente en estudios que incluyen mujeres mayores de 60 años^14,15,98.

Pero esperar el resultado de estos estudios constituye un dilema ético. La evidencia demuestra que ha llegado el tiempo de reconocer tempranamente el riesgo gestacional y remoto de PE.  Se puede incorporar el cuestionario  detallado en la Tabla 3 al iniciar el control obstétrico, en el alta hospitalaria del postparto indicar corrección de RCV  clínicos y de laboratorio evidentes para a los 6 meses evaluar el índice de masa corporal, presión arterial, perfil lípídico y la relación proteína/creatinina en orina¹⁰¹. En este proceso es fundamental involucrar a las protagonistas principales del SHE en su cuidado posterior por lo que termino esta revisión con un mensaje para entregarles al alta del parto.

Ud. ha presentado un embarazo complicado por hipertensión arterial, por lo que nos interesa entregarle información basada en estudios científicos que enfatizan la necesidad de incorporar cuidados que se traducirán en una mejor salud en el mediano y largo plazo.

Debe saber que tiene mayores riesgos de enfermedad cardiovascular, accidente vascular encefálico, diabetes, enfermedad tromboembólica o renal que quienes han tenido embarazos con presión normal. Le recomendamos que tenga un seguimiento regular por un médico general para controlar la presión arterial y determinar periódicamente grasas y azúcar en sangre.

Si  presentó preeclampsia tiene un riesgo aproximado de 15 % de repetirla o de desarrollar hipertensión gestacional por lo que debe recibir aspirina en embarazos futuros. Informe a sus hermanas que tienen un riesgo aumentado de presentar preeclampsia.

Ud. tiene mayor riesgo de tener hijos pequeños para la edad gestacional en un próximo embarazo aun cuando no  presente una preeclampsia. Ud. debe advertir a los pediatras si sus hijos han sido prematuros y/o han tenido bajo peso de nacimiento para que sean sometidos a una vigilancia especial. Si su recién nacido tuvo bajo peso no lo sobrealimente para que alcance el peso normal rápidamente; pasar de un ambiente intrauterino que lo hizo “ahorrador” a uno de “abundancia” es más perjudicial que si gana peso lentamente. La lactancia será beneficiosa para Ud. y a su hijo.

Finalmente, le recomendamos que Ud. y su núcleo familiar adopten estilos de vida saludables que incluyan ejercicio aeróbico regular para mantener el peso ideal y en la casa un ambiente libre de humo.

Agradecimientos

Agradezco al obstetra Alfredo Germain por incluirme en los primeros estudios que visualizaron la función endotelial y ver en tiempo real la vasodilatación normal o reducida y las curvas del flujo uterino. Al nefrólogo Carlos Zúñiga por recomendarme argumentar con mayor fuerza, como lo ha realizado él para la insuficiencia renal. Por último, a todas las embarazadas hipertensas que he atendido por su fortaleza para proteger al futuro hijo.

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