TRANSLUCENCIA NUCAL AUMENTADA Y CARIOTIPO NORMAL

INTRODUCCIÓN

La medida de la translucencia nucal se ha reve- lado como una herramienta de trabajo imprescindi- ble en el diagnóstico prenatal. Su determinación por ecografía entre las semanas 11 y 14 de gestación, combinada con la edad materna y los marcadores bioquímicos ß HCG (fracción ß de la gonadotropina coriónica humana) y PAPP-A (proteína A asociada a la gestación), ha demostrado ser de gran utilidad para el cribado de cromosomopatías en el primer trimestre (1). Sin embargo, se ha observado tam- bién una relación entre el aumento de la TN y una amplia serie de malformaciones (entre los que des- tacan los defectos cardíacos mayores), así como diversos síndromes genéticos (2,3).

El objetivo del presente estudio ha sido la eva- luación retrospectiva de la evolución de estos fetos euploides con TN aumentada. Hemos querido de- mostrar la necesidad de un control más exhaustivo en estos fetos, que incluya un estudio ecocardio- gráfico, dada la mayor incidencia de resultados ad- versos a pesar del cariotipo normal.

MATERIAL Y MÉTODO

Entre febrero de 2004 y agosto de 2008, en el centro Delta Ecografía, se examinó mediante ultra- sonidos a 104 fetos con TN ≥ p95 en relación a su longitud cráneo-caudal (CRL), obtenida entre las semanas 11 y 14, siguiendo los criterios de la Fe- tal Medicine Foundation (http://www.fetalmedicine. com/fmf/online-education/01-11-136-week-scan/). Se determinó en todos ellos el cariotipo, mediante técnicas invasivas (amniocentesis o biopsia corial). En 61 fetos euploides, se estudió las pérdidas an- teparto y la incidencia de anomalías estructurales, diagnosticadas tanto prenatalmente como en el es- tudio posmortem o tras el nacimiento. Se realizó un seguimiento ecográfico periódico, y se revisaron los resultados a través de los datos obtenidos de los registros ecográficos, así como mediante entrevista personal o telefónica con las propias pacientes, tras el parto o la interrupción legal del embarazo (ILE).

RESULTADOS

De los 104 fetos con TN ≥ p95, 61 tuvieron ca- riotipo normal (58,7%). En fetos euploides el valor medio de CRL al diagnóstico de TN aumentada fue de 59 mm y la edad materna media fue 32 años (rango: 25-39 años) y 36 años (rango: 28-43 años) en aneuploides.

Se agrupó a los fetos según el valor de TN, en cuatro grupos: TN entre el percentil 95 y 3,4 mm (primer grupo), de 3,5 a 4,4 mm (segundo grupo),de4,5a5,4mm(tercergrupo)y conTN≥5,5mm (cuarto grupo) (Tabla I).

En el primer grupo, se hizo amniocentesis en el 48% de los casos; el porcentaje de amniocentesis frente a biopsia corial desciende progresivamente, y en el segundo grupo es de 32%; los dos últimos grupos están prácticamente a la par, con 15% y 16% de amniocentesis, respectivamente (Tabla II).

En el primer grupo, el cariotipo fue anómalo en el 16% de los casos, y se obtuvo un 80% de naci- dos sanos. En el segundo grupo, el porcentaje de nacidos sanos fue del 50%, y las aneuploidías al- canzaron el 39,5%. En el tercer grupo hubo 47,5% de cariotipo alterados y un 30% de gestaciones lle- vadas a término con normalidad. En el último grupo, los nacidos sanos fueron el 18%, los patológicos el 8%, el 58% fueron aneuploides y hubo 16% de pér- didas (aborto espontáneo o ILE) (Tabla I).

Entre los fetos euploides detallamos a continuación los resultados patológicos: 1. Casos de recién nacidos patológicos. Todos ha- bían presentado TN ≥ 5,5 mm, excepto el caso 1, que había tenido una TN < 3,5 mm. Caso 1: Braquicefalia, bajo peso al nacer (2.100 g a las 39 semanas de edad gestacional) y pies equi- novaros. Caso 2: Comunicación interventricular (CIV), coar- tación de aorta, retraso del crecimiento intrauterino (CIR). Se trataba de una gestación gemelar bico- rial biamniótica, que cursó con rotura prematura de membranas en la semana 31, y terminó con cesá- rea programada en la semana 35; el gemelo pato- lógico pesó 1.540 g, y el otro 1.800 g. Caso 3: Cardiopatía severa y síndrome de Noonan; falleció a los 3 meses y medio de vida. Se trataba de una gestación gemelar bicorial biamniótica que finalizó por parto eutócico en la semana 35 (con un peso neonatal de 2.400 g). Caso 4: Agenesia de ductus venoso (Figura 1), co- municación interauricular (CIA), comunicaciones in- terventriculares múltiples pequeñas, persistencia de ductus arterioso, estenosis pulmonar, paladar ojival, edema nucal, sospecha de síndrome de Noonan. 2. Casos de interrupción legal del embarazo. Caso 1: Lisencefalia, malposición de manos y pies, estómago y orejas hipoplásicos, CIR. Caso 2: Ventriculomegalia cerebral (Figura 2), her- nia diafragmática (Figura 3). Caso 3: Atresia tricuspídea (Figura 4).

Casos 4-7: Higroma/edema (Figura 5). 3. Caso de muerte fetal. Se constata en un caso muerte fetal a las 33 semanas. La gestación ha- bía cursado con higroma quístico, edema, derrame pleural y arteria umbilical única. El hidrotórax y el edema cutáneo habían desaparecido en la semana 19. 4. Casos con nacidos vivos con bajo peso, no CIR. Uno de ellos fue una gestación simple, de la que resultó un neonato de 2.200 g a las 39 semanas, que tuvo una evolución favorable. El segundo caso nació por cesárea urgente de una gestación geme- lar bicorial biamniótica, con un peso de 1.980 g a las 36 semanas.

DISCUSIÓN

La exploración ecográfica entre las semanas 11 y 14 tiene un papel fundamental en el criba- do de anomalías cromosómicas. La medida de la translucencia nucal es un método bien establecido y ampliamente aceptado para este fin y se ha ido incorporando progresivamente a la práctica clínica rutinaria. La técnica para su evaluación esta bien descrita y estandarizada (1).

La determinación de la TN en combinación con la edad materna y los marcadores bioquímicos de primer trimestre (PAAP-A y b HCG), puede detectar aproximadamente el 90% de los fetos con trisomía 21 y otras anomalías cromosómicas mayores (2). La sensibilidad para la detección de síndrome de Down utilizando este marcador de forma aislada puede alcanzar el 60-70% con una tasa muy baja de falsos positivos. Sin embargo, una TN aumen- tada puede aportar más información que la rela-cionada con el cariotipo. Múltiples trabajos coinci- den en la utilidad de este marcador no sólo para el diagnóstico de aneuploidías, sino también de malformaciones estructurales, síndromes genéti- cos, displasias, y disrupciones. La medida de TN aporta información pronóstica de carácter general a la gestación, de manera que el grosor se asocia, de forma directamente proporcional, con el pronóstico perinatal adverso (3).

El término translucencia nucal aumentada se refiere a la medida por encima del percentil 95 y se emplea independientemente de que la colección de fluido esté septada (higroma) o no, confinada al cuello o envolviendo al feto por completo. En un tra- bajo retrospectivo con 223 fetos de 11-14 semanas con TN aumentada, Ducarme y cols (4) observaron una incidencia de aneuplodías del 55% en aquellos fetos con colección septada (higroma) mientras que la incidencia era solamente del 14,2% en aquellos con TN aumentada sin higroma. Además, entre aquellos fetos con cariotipo normal, fueron estruc- turalmente normales sólo el 44% de los que tuvie- ron higroma frente al 93% de los que presentaron TN aumentada no septada.

En nuestros resultados la edad gestacional me- dia al diagnóstico de TN aumentada fue similar en ambos grupos (12 semanas de media). Destaca una mayor edad de las pacientes en el grupo de fe- tos aneuploides, en comparación con los euploides (de 32 a 36 años de media). Observamos que el porcentaje de biopsias coriales aumenta con la me- dida de la TN. Esto se explica por la mayor probabi- lidad de cromosomopatía con valores de TN mayo- res, lo que obliga a descartarla lo más precozmente posible, para facilitar las decisiones terapéuticas y disminuir la ansiedad de los padres.

Múltiples y diferentes mecanismos se han rela- cionado con el incremento de TN entre las sema- nas 11 y 14: disfunción cardiaca (en relación con malformaciones del corazón y los grandes vasos), congestión venosa en cabeza y cuello, alteración en la composición de la matriz extracelular, fallo en el drenaje linfático (originado por un desarrollo anómalo o tardío del sistema linfático), disminución de movimientos fetales, anemia fetal o hipoprotei- nemia e infección fetal. Todas estas posibles cau- sas son de gran utilidad a la hora de realizar una exploración dirigida, fundamentalmente en aquellas gestaciones euploides evolutivas tras el estudio del cariotipo fetal.

La presencia de TN aumentada en un feto con cariotipo normal significa un riesgo mayor de car- diopatías (5) y otros síndromes (6-8), si bien el pro- nóstico perinatal no empeora de forma estadística- mente significativa hasta que el grosor de la medidaalcanza 3,5 mm o más (> p99). La probabilidad de tener un hijo sin anomalías mayores es del 70% para valores de TN entre 3,5-4,4 mm, 50% para TN de 4,5-5,4 mm, 30% para TN de 5,5-6,4 mm y 15% para TN de 6,5 mm o más (3). Estos datos son muy similares a los obtenidos de nuestra casuística (Tabla I). En nuestro grupo de fetos euploides, los eventos adversos son más frecuentes según au- menta la medida de la TN, sobre todo a partir de 3,5 mm. Los estudios de necropsia de los fetos so- metidos a ILE mostraron malformaciones severas y múltiples, así como higroma y edema. De los 4 RN con patología, el 75% pertenecían al grupo de TN ≥5,5 mm.

Si el feto sobrevive hasta la semana 20-22, y una exploración dirigida y detallada de alta reso- lución no detecta ninguna anomalía, el riesgo de evolución perinatal adversa y retraso del desarrollo postnatal, no está incrementado de manera esta- dísticamente significativa, según afirman Nicolai- des y cols (3). Sin embargo, en nuestro estudio cabe destacar dos nacidos con bajo peso, y una muerte fetal en la semana 33 de gestación, en un feto con hallazgo de edema que había resuelto en la semana 19.

Atzei y cols (9) comunicaron que la prevalen- cia de malformaciones cardiacas se incrementa exponencialmente con el grosor de la TN. Souka y cols (3), en un trabajo con más de 4.000 fetos con TN aumentada y cariotipo normal, observaron un incremento en el pronóstico perinatal adverso a expensas de una mayor prevalencia de defectos cardiacos severos, hernia diafragmática, onfaloce- le, body stalk anomaly, secuencia de aquinesia y deformación fetal, displasias esqueléticas raras y síndromes genéticos.

Souka y cols (5) también investigaron las mal- formaciones fetales mayores detectables en las ecografías regladas del primer y segundo trimes- tre de gestación. De los fetos patológicos, hallaron un antecedente de TN aumentada en el 35,7%, así como en el 25% de los fetos que presentaron una cardiopatía. Por ello, éste y otros autores, reco- miendan un examen morfológico precoz, que inclu- ya ecocardiografía, en casos de detección de TN aumentada entre las semanas 11-14.

Si bien nuestra casuística no es lo suficiente- mente amplia para obtener conclusiones signifi- cativas, nosotros también hemos observado una mayor incidencia de resultados adversos conforme aumenta el valor de TN, y de estos, la mayoría con- sistía en alteraciones cardiacas, y la mitad tenía al menos sospecha de síndrome de Noonan. Esto nos reafirma la recomendación del estudio de es- tos fetos, por especialistas en diagnóstico prenatal ultrasonográfico, mediante un estudio anatómico precoz exhaustivo, con especial atención a la eco- cardiografía.

Para seleccionar los fetos tributarios de prue- bas complementarias del estudio anatómico, se ha propuesto el uso de marcadores de segundo orden. Aunque no existe aún un protocolo de ac- tuación ampliamente establecido, sí hay trabajos que han demostrado la utilidad del estudio de otros marcadores ecográficos en fetos con TN aumenta- da y cariotipo normal. La presencia de flujo dias- tólico ausente o reverso en el ductus venoso y la presencia de regurgitación tricuspídea se asocian con un incremento en el riesgo relativo de cardio- patías. Su normalidad, por el contrario, disminuye este riesgo. De este modo, su valoración en casos con TN mayor al p95 puede ser de gran ayuda para determinar qué fetos se beneficiarán de un examen morfológico y ecocardiográfico precoz en un centro de referencia.

Se han establecido diferentes protocolos de valoración precoz teniendo en cuenta las limitacio- nes impuestas tanto por la edad gestacional y el tamaño de las estructuras, como por el desarrollo incompleto de otras, ya que, por ejemplo, el desa- rrollo del cuerpo calloso y el vérmix cerebeloso no finaliza hasta las 18 y 16 semanas de gestación, respectivamente. Otras anomalías, como las car- diacas, están sujetas a cambios evolutivos que sólo se manifiestan con el progreso del embarazo (por ejemplo, la estenosis mitral y el síndrome de ven- trículo izquierdo hipoplásico asociado) por lo que el establecimiento de un pronóstico claro en etapas gestacionales tempranas ofrece una gran dificul- tad. Sin embargo, algunos autores sostienen que la gran mayoría de las alteraciones fetales asociadas con el aumento de TN se pueden diagnosticar an- tes de la semana 14 (3).

Queremos destacar que la valoración morfoló- gica precoz de aquellos fetos euploides con TN > p95 ofrece, en manos expertas, un elevado valor predictivo negativo, de gran importancia a la hora de disminuir la ansiedad de los futuros padres.

CONCLUSIÓN

Dado el evidente aumento del riesgo de even- tos adversos en gestaciones con TN aumentada, incluso tras descartar las cromosomopatías, es im- portante el seguimiento de estos fetos.