CONCENTRACIONES DE INTERLEUCINA-2 EN PACIENTES CON PREECLAMPSIA A TÉRMINO Y PRETÉRMINO

INTRODUCCIÓN

La preeclampsia es un desorden multisistémico del embarazo con manifestaciones clínicas como hipertensión y proteinuria. Aunque la causa del desorden aún desconocida, los conceptos actuales sugieren una disfunción generalizada del endotelio vascular materno como hallazgo patogénico central (1).
La hipótesis de mala adaptación sugiere que la preeclampsia se debe a una inapropiada regulación de la respuesta materna inmune Th2, llevando a una desviación hacia la perjudicial inmunidad Th1 (2,3). El inicio de la disfunción endotelial en la pre­eclampsia es desconocido, pero se ha demostrado que las citokinas producen activación de los neutró­filos y de la adhesión celular al endotelio producien­do daño vascular (4).
Se conoce que las citokinas juegan un papel principal no solo en la señalización del sistema in­mune, sino también en la ovulación, implantación, placentación y parto (5). Ciertas citokinas (como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, factor I estimulante de colonias inter­leucina 3 e interleucina 10) parecen ser favorables para el éxito del embarazo (6,7), mientras otras (como interleucina-2, factor de necrosis tumoral alfa e interferón gamma) tiene efectos deletéreos (8,9).
La interleucina-2 llamada también factor de cre­cimiento de las células T, es una de las citokinas inmunorreguladoras más importantes. Sus fuentes principales son los linfocitos CD4 Th1, los CD8 y las células natural killer. Es una molécula con un peso de 15.400 D, codificada por un gen ubicado en el cromosoma 4. Puesto que tiene una semides­integración muy rápida, sus funciones son princi­palmente locales, auto y paracrinas. El receptor de membrana de la interleucina-2 no se expresa en las células T en reposo, pero alcanza sus valores pico al activarlas por dos o tres días, mientras que a los seis o diez disminuye considerablemente. Está for­mado por tres cadenas: alfa, beta y gamma que se relacionan en forma no covalente (10). Aunque se conoce que las citokinas, incluyendo, IL-6 e IL-10, están alteradas en la preeclampsia (11,12), existen resultados contradictorios sobre las concentracio­nes de interleucina-2 en las preeclámpticas y se desconoce si existen diferencias en las concentra­ciones dependientes del momento de aparición de la preeclampsia.
El objetivo de la investigación fue comparar las concentraciones de interleucina-2 en pacientes con preeclampsia a término y pre-término.

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio prospectivo que analiza la concen­tración de interleucina-2 (IL-2), en un total de 50 pacientes preeclámpticas con diferentes edades gestacionales; 20 pacientes preeclámpticas de pre­término (grupo A) y 30 pacientes preeclámpticas de término (grupo B).Todas las pacientes eran primi­gestas. Se definió preeclampsia a la presencia de presión arterial mayor o igual a 140/90 mmHg, en dos tomas separadas por 6 o más horas, y protei­nuria de 24 horas =300 mg, o 1-2 cruces de pro­teinuria en un examen cualitativo, en gestaciones =20 semanas.
Los criterios de exclusión fueron antecedentes de enfermedad hipertensiva preexistente (antes de las 20 semanas), hábito tabáquico, enfermedad cardiaca o renal, diabetes mellitus, embarazo múl­tiple y tratamiento con medicamentos que puedan alterar el metabolismo de la IL-2.
Las muestras de sangre (10 ml), obtenidas de la vena antecubital, se recolectaron en todas las pa­cientes antes del parto e inmediatamente después del diagnóstico, y se las dejó coagular a tempera­tura ambiente. Posteriormente, a los 30 minutos de tomada la muestra, fueron centrifugadas a 4500 g por 10 minutos y almacenadas a -80º C. Se utilizó una prueba de inmunoabsorbencia ligada a enzi­ma para la medición cuantitativa de la IL-2 en cada muestra. Todas las mediciones fueron hechas por duplicado y el promedio de las dos mediciones fue el resultado final. La sensibilidad del método fue de 4 pg/ml. El coeficiente de variación intra e inter­ensayo fue menor del 9%.
Los valores obtenidos se presentaron como pro­medio +/- desviación estándar. Se utilizó la prueba t de Student para muestras no relacionadas para el análisis de los grupos y la comparación de las variables continuas. Los coeficientes de correlación entre la IL-2 y la presión arterial sistólica y diastóli­ca se evaluaron usando la prueba de Pearson. Se consideró un valor p< 0,05 como estadísticamente significativo. La investigación fue aprobada por el Comité de Ética de la institución.

RESULTADOS

Las características generales de los dos grupos de pacientes se muestran en la Tabla I. No hubo diferencias significativas entre los grupos con re­lación a edad materna, índice de masa corporal y valores promedio de presión arterial sistólica y dias­tólica al momento de la toma de la muestra.
No hubo diferencias estadísticamente significa­tiva entre las pacientes en el grupo de preeclámp­ticas de pretérmino (grupo A: 67,5 ± 31,8 pg/ml) y las preeclámpticas de término (grupo B: 69,6 ± 28,5 pg/ml (Figura 1). Al realizar la correlación entre las concentraciones de IL-2 y los valores de presión arterial, no se observaron correlaciones significati­va con los valores de presión arterial sistólica (r = 0,170; p>0,05), ni con los valores de presión arterial diastólica (r = 0,076; p>0,05).

DISCUSIÓN

En el presente estudio, no se encontraron diferencias significativas en las concentraciones de IL-2
en las pacientes con preeclampsia de término com­parado con las pacientes con preeclampsia de pre­término; de igual forma no encontramos correlación entre los niveles de IL-2 y valores de presión arterial. Uno de los cambios importantes en la preeclampsia es la activación generalizada o la lesión de las células vasculares endoteliales maternas. Se han descrito cambios físicos y funcionales en el en­dotelio vascular como alteraciones de la permeabi­lidad y resistencia vascular (13,14), por lo que la enfermedad parece ser en forma primaria un desor­den de las células endoteliales (15). Hasta la fecha no se conoce ningun otro trabajo que compare las concentraciones de IL-2 en preeclámpticas antes y durante el término del embarazo.
Dados los efectos dramáticos de las citokinas, se ha propuesto que el trofoblasto y las células en­doteliales maternas son los blancos para la agre­sión inmune en la preeclampsia, ya que son las sustancias efectoras de esta agresión (15). Red­man y cols (14) sugieren que los hallazgos clíni­cos de la preeclampsia son bien descritos por una respuesta inflamatoria materna excesiva, mientras que Massé y cols (15) sugieren que la acción de las citokinas es una de las hipótesis más atractivas de la disfunción inmune en este síndrome.
Las citokinas, incluyendo las interleucinas, re­presentan un diverso grupo de moléculas que ejer­cen una amplia acción, son diferentes células en el sistema inmune, hematopoyético, endocrino, car­diovascular y nervioso central. Pueden ser produci­das por casi cualquier célula nucleada, y general­mente están asociadas con inflamación, activación del sistema inmune, diferenciación y muerte celular (16). Las citokinas han sido clasificadas por ser pro-inflamatorias (IL-1, factor de necrosis tumoral alfa, e IL-6) o antiinflamatorias (IL-10 y factor de creci­miento y transformación beta) dependiendo del ba­lance final de sus efectos sobre el sistema inmune. La expresión tanto de las citokinas proinflamatorias como antiinflamatorias induce ciertas patologías que pueden ser observadas en las preeclámpticas (por ejemplo, isquemia, hemorragia y convulsiones) (17).

La literatura médica que estudia la relación de IL-2 y preeclampsia es escasa. Eneroth y cols (18) consiguieron desde el primer trimestre, mayores concentraciones séricas del receptor de IL-2 en la preeclampsia que en las gestantes sin complicacio­nes. Este hallazgo significativo apoya la hipótesis sobre factores inmunológicos en esta patología de la gestación, puesto que los niveles del receptor de IL-2, también han sido encontrados en canti­dades elevadas, durante episodios de rechazo de trasplantes (19-21). Hamai y cols (22), reportaron valores séricos significativamente elevados de IL-2 y factor de necrosis tumoral alfa durante el primer trimestre, en mujeres que tuvieron preeclampsia después de 28 semanas de gestación. Estos mis­mos autores afirman que la expresión de IL-2 en los tejidos deciduales, pudiera reducir las sustancias angiogénicas procedentes del trofoblasto.
La IL-2 se detecta en células estromales endo­metriales decidualizadas y linfocitos en la decidua de preeclámpticas, pero no en la decidua de mu­jeres sanas (23). El posible papel de la IL-2 en la fisiopatología de la preeclampsia es sugerido por los hallazgos de disminución de la angiogénesis en la placenta de las preeclámpticas inducido por las células natural killer activadas por linfocitos (24). En las células activadas, la porción extracelular de la cadena alfa se desprende a la circulación, con­virtiéndose en el receptor soluble. La IL-2, junto al interferón gamma y el factor de necrosis tumoral alfa, es considerada una sustancia nociva para el embarazo, y su administración puede provocar el aborto (25-27). En estudios experimentales, se ha encontrado que la IL-2 esta relacionada con la pre­sencia de convulsiones (28).
Los hallazgos de la investigación sugieren que existe una respuesta inflamatoria universal y marca­da en la preeclampsia, aunque la respuesta misma no puede ser explicada por las faltas de signos de la alteración del balance Th1 / Th2. Los hallazgos de la presente investigación sugerirían una falta de activación de los linfocitos T en las preeclámpticas. Estos hallazgos, junto con otras investigaciones previas, reflejarían la verdadera condición in vivo, pero también puede explicar la conocida acción paracrina de las citokinas de las células T, ya que las citokinas secretadas se unen rápidamente a los receptores de las células vecinas (29).

CONCLUSIÓN

Las pacientes preeclámpticas con embarazos pretérmino presentaron concentraciones similares de interleucina-2 al compararlo con preeclampticas a término. Los hallazgos de la presente investiga­ción sugerirían una falta de activación de los linfoci­tos T en preeclámpticas.