ESPECTRO FENOTÍPICO DEL SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO

INTRODUCCIÓN

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es uno de los desórdenes endocrinos más frecuentes (1), alcanzando una prevalencia entre el 6,5 a 10% de la población femenina en edad reproductiva (2,3). Se caracteriza por ser un síndrome de disfunción ovárica, asociado a hiperandrogenismo y/o una morfología poliquística del ovario (4,5).
Desde su primera descripción efectuada en 1935 por Stein y Leventhal (6), los criterios para efectuar su diagnóstico han sido modificados en reiteradas oportunidades con el fin de unificar cri­terios, dado el amplio espectro de mujeres que in­volucra este síndrome (7,8). Así, en 1990 surgieron los criterios del NIH que incluían en orden de im­portancia: a) hiperandrogenemia o evidencia clínica de hiperandrogenismo, b) oligoanovulación, y c) ex­clusión de otros desórdenes endocrinos frecuente­mente relacionados, incluyendo hiperprolactinemia, hipotiroidismo y hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (7). Posteriormente, en el año 2003, en Rotterdam se incorporan al diagnóstico la presen­cia de los ovarios poliquísticos a la ecografía trans­vaginal. De tal manera que, para el diagnóstico se requieren al menos dos de los siguientes elemen­tos: a) oligo o anovulación, b) hiperandrogenismo clínico o hiperandrogenemia y, b) presencia de ova­rios poliquísticos en la ecografía transvaginal, ade­más de la exclusión de otras etiologías como la hi­perplasia suprarrenal congénita no clásica, tumores productores de andrógenos, síndrome de Cushing y otras formas hiperandrogenismo (7,8).
De esta forma, se extendió y flexibilizó la defi­nición del SOP, incorporándose dos nuevos feno­tipos al síndrome: 1) hiperandrogenismo más ova­rios poliquísticos y 2) oligoamenorrea más ovarios poliquísticos. Sin embargo, el SOP puede repre­sentar un conglomerado de diferentes desórdenes endocrino metabólicos con presentaciones clínicas similares, cuya heterogeneidad se ve aumentada si extendemos el número de fenotipos. De esta mane­ra, surge la necesidad de determinar si los nuevos fenotipos corresponden a la misma enfermedad y si producen los mismos riesgos reproductivos, metabólicos, cardiovasculares y neoplásicos. En efecto, podría tratarse de fenotipos que responden a bases fisiopatológicas diferentes con pronósticos reproductivos y metabólicos desiguales e inciertos, o tratarse de diferentes grados de severidad de una misma enfermedad.
El objetivo del estudio fue determinar en una cohorte de pacientes con diagnóstico de SOP la frecuencia de presentación, las características clí­nicas, hormonales y metabólicas, de cada uno de los cuatro fenotipos posibles según los criterios de Rotterdam, y evaluar si algún fenotipo difiere del resto en alguna de las variables estudiadas.

PACIENTES Y MÉTODOS

Análisis retrospectivo de todas las pacientes de­rivadas a la unidad de ginecología endocrinológica del CRS Cordillera Oriente del Hospital Luis Tisné B., con el diagnóstico presuntivo de SOP, aten­didas entre diciembre 2004 y diciembre de 2006. Se seleccionaron las fichas clínicas de aquellas pacientes que cumplían estrictamente los criterios establecidos por el consenso de Rotterdam (8) para SOP (Tabla I). Se excluyeron las pacientes que hayan recibido tratamiento, incluyendo el uso de anticonceptivos hormonales por al menos 3 meses previo a su visita. Los exámenes hormonales fue­ron realizados en fase folicular temprana al igual que la ecografía transvaginal.
Se diseñó una base de datos con las variables de interés. Se registró edad, peso, índice de masa corporal (IMC), motivo de consulta, estado folicular, puntaje de hirsutismo según Moncada modificado (9), aspecto ecográfico de los ovarios (8), perfil lipí­dico, testosterona total, DHEA-SO4, SHBG, índice de andrógenos libres (IAL). Asimismo, se buscaron pruebas tiroideas, prolactina y 17-hidroxiprogeste­rona para descartar otras causas de anovulación crónica e hiperandrogenismo (8). Para descartar causa hipotalámica de anovulación crónica se de­terminaron niveles de FSH y LH, principalmente en las pacientes delgadas no hiperandrogénicas.
Se determinó la frecuencia de presentación del síndrome metabólico (SM) de acuerdo a los criterios del American College of Endrocrinology (10), donde se utiliza el IMC en lugar de circunferencia abdo­minal, por ser el parámetro disponible en nuestro grupo de pacientes. Además, se consignaron los criterios clínicos propios del SM: IMC mayor a 30 kg/m2 para diagnosticar obesidad, IMC mayor a 25 kg/m2 para sobrepeso, triglicéridos mayor a 150 mg/dl para hipertrigliceridemia, HDL bajo 50mg/dl, presión arterial mayor a 130/85 mmHg, glicemia de ayuno entre 110-126 mg/dl para intolerancia a la glucosa.
Posteriormente se procedió a agrupar a las pa­cientes con SOP en uno de los cuatro diferentes fenotipos producto de la aplicación de los criterios de Rotterdam: Fenotipo A (oligoamenorrea + hi­perandrogenismo o hiperandrogenemia + ovarios poliquísticos), Fenotipo B (oligoamenorrea + hipe­randrogenemia o hiperandrogenismo), Fenotipo C (hiperandrogenismo o hiperandrogenemia + ova­rios poliquísticos) y Fenotipo D (oligoamenorrea + ovarios poliquísticos) (Figura 1).
Los resultados son presentados como la me­dia con sus respectivos intervalos de confianza. Se consideró significativo un p<0,05. Para la compara­ción de proporciones se utilizó la prueba de Fisher. Para la comparación de tres o más grupos se utilizó primero la prueba de análisis de varianza, ANOVA­Kruskal-Wallis de un sentido. Cuando éste fue signi­ficativo, se compararon pares de grupos con Dunn’s post test. Todos los cálculos estadísticos se realiza­ron en el programa computacional GRAPH PAD 4.0.

RESULTADOS

Se registraron 102 pacientes con los criterios de inclusión descritos para SOP entre diciembre 2004 y diciembre de 2006 (Tabla I). Las características de las pacientes se resumen en las Tablas II y III. Edad promedio 27 años (IC95%: 26-28 años), obesas 57% o con sobrepeso 82%, e IMC promedio de 31,3 kg/ m2 (IC95%: 29,9-32,7). Además, hipertensión arterial 12%, hipertrigliceridemia 30% (promedio 148 mg/dl; IC95%: 126-170mg/dl), HDL bajo 54% (promedio 45 mg/dl; IC95%: 43-47mg/dl) e intolerancia a la glucosa en ayuno (promedio 90 mg/dl; IC95%: 86-93 mg/dl) o post carga de glucosa en 15% (Tabla II). La prevalen­cia de SM en este grupo de pacientes con SOP es de 29% (Tabla II y Figura 2). Así mismo, las pacientes con SOP son hiperandrogénicas, clínicamente ma­nifestado por hirsutismo (puntaje de hirsutismo 7,2; IC95%: 6,4-8,0) y bioquímicamente por IAL aumenta­do (13,6; IC95%: 10,98-16,29) (Tabla III).

Se descartó otras causa de anovulación crónica e hiperandrogenismo en las pacientes estudiadas con niveles normales de 17-OH-progesterona (0,91 ng/ml; IC95%: 0,06-1,88 ng/ml), prolactina (15 ng/ ml; IC95%: 12-18 ng/ml), TSH (2,48 mUI/ml; IC95%: 2,1-2,8 mUI/L), DHEA-SO4 (280 ug/dl; IC95%: 196­364 ug/dl), LH (15,5 UI/L; IC95%: 11,6-19 UI/L) y FSH (4,66 UI/L; IC95%: 4,2-5,0 UI/L) (Tabla III).
Al agruparlos en los cuatro diferentes fenotipos se distribuyeron por frecuencia en orden decrecien­te: fenotipo A 62%, fenotipo B 21%, fenotipo C 9% y el fenotipo D 8% (Figura 1). Los fenotipos A+B, que cumplen los antiguos criterios del NIH 1990, suman el 83% del total de pacientes con SOP. El 21% del total de pacientes no presentaron ovarios poliquístico a la ecografía transvaginal, sólo el 8% no presentó hi­perandrogenismo ni hiperandrogenemia (fenotipo D).
El análisis comparativo entre los diferentes fe­notipos se resume en las Tablas IV y V. Se observa por definición de los propios fenotipos, diferencias entre los puntajes de hirsutismo, IAL, testosterona total y volumen ovárico (Tabla IV y Figura 3A, B, C, I). El volumen ovárico fue menor para el fenotipo B (6,3 ml, IC95%: 5,7-6,9) con respecto a los otros fe­notipos y principalmente al fenotipo A (Figura 3C).
La frecuencia de pacientes que presentaron SM en cada fenotipo fue mayor en el fenotipo B (43%) y fenoti­po A (30%), que cumplen con los antiguos criterios NIH para SOP que los nuevos fenotipos Rotterdam C (11%) y D (13%) (Tabla V y Figura 2). La proporción de obe­sidad, sobrepeso, HTA, hipertrigliceridemia, HDL bajo e intolerancia a la glucosa en ayuno, fue en general mayores en los fenotipos A y B que los fenotipos C y D (Tabla V). Sólo hubo diferencias significas al comparar la proporción de sobrepeso entre los fenotipos A (88% de sobrepeso) y C (44% de sobrepeso) (p=0,0071) y entre el fenotipo B (90% de sobrepeso) y el fenotipo C (p=0,0139) (Tabla V). Igualmente, se encontraron di­ferencias al comparar el porcentaje de pacientes que presentaban HDL bajo entre los fenotipos A (56%) y D (13%) y entre los fenotipos B (67%) y D (Tabla V).
Hubo diferencias significativas al comparar las medias de las variables SHBG, colesterol total, co­lesterol HDL, colesterol LDL y glicemia de ayuno (Tabla IV y Figura 3). En efecto, SHBG es mayor en el fenotipo D (78 nmol/l, IC95%: 15-141) con res­pecto a los otros tres fenotipos (Figura 3D). Con respecto al colesterol total, el fenotipo D (205 mg/dl, IC95%: 173-237) es mayor que el fenotipo C (150 mg/dl, IC95%: 121-179), ocurriendo lo mismo para el colesterol LDL, fenotipo D 139 mg/dl (IC95%: 105-172) vs 80 mg/dl (IC95%: 49-111) para el fe­notipo C (Figura 3E y 3F). El colesterol HDL fue significativamente mayor en el fenotipo D que en el fenotipo A (Tabla IV y Figura 3H). La glicemia de ayuno, fue mayor en el fenotipo B 95,3 mg/dl (IC95%: 90,1-100,5) vs el fenotipo A 83,19 mg/dl (IC95%: 83,45-88,92) (Tabla IV y Figura 3G).
No hubo diferencias significativas entre los dife­rentes grupos al comparar las variables edad, IMC, DHEAS-SO4 y triglicéridos (Tabla IV). Sin embar­go, existe una tendencia no significativa del fenoti­po D, hacia un menor IMC (27mg/kg2, IC95%: 22­33), menor DHEA-SO4 (187 ug/dl, IC95%: 2,3-377 ug/dl) que el resto de los grupos (Tabla IV).

DISCUSIÓN

En mayo del 2003, un grupo de expertos se re­unió en Rotterdam con el objetivo de evaluar los avances en el entendimiento del SOP y, de ser ne­cesario, redefinir los criterios diagnósticos bajo la luz de estos nuevos conocimientos (8). Si bien se llegó a un consenso, no se lograron resolver ciertas controversias, como justificar la incorporación de los dos nuevos fenotipos al síndrome: las pacientes ovulatorias hiperandrogénicas con ovarios poliquís­ticos y las normoandrogénicas con ovarios poliquís­ticos y oligoamenorrea (11,12,13,14).
El SOP por su naturaleza es una concurrencia de signos, síntomas y alteraciones de laboratorio que pueden combinarse de varias modos (11,12,13,14).
Como su etiología no es clara, no existe un “gold standard” de referencia, y se reconocen bases ge­néticas y medio ambientales que pueden influir, es que se recurre a criterios establecidos por expertos que se van modificando en la medida que evolucio­na el conocimiento sobre el tema.
Nuestro grupo de pacientes con SOP, en con­cordancia a lo descrito internacionalmente, son pa­cientes jóvenes, en su gran mayoría obesas o con sobrepeso, hiperandrogénicas e hiperandrogenémi­cas y normogonadotrópicas. Además, si notamos su asociación a dislipidemia e intolerancia a la glucosa nos damos cuenta que son pacientes con elevado riesgo cardiovascular y de desarrollar diabetes me­llitus a edades tempranas, por lo cual las interven­ciones precoces se vuelven aún más relevantes no solamente pensando en su fertilidad (Tabla II y III). Sin embargo, el impacto real aún se desconoce por la heterogeneidad del síndrome y la falta de segui­miento a largo plazo para determinar el impacto en cada fenotipo, de ahí la importancia de este estudio en una muestra de pacientes chilenas.
Carmina y cols (15), estudiaron pacientes con ovarios poliquísticos a la ecografía transvaginal y signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandroge­nismo, asociados a ciclos ovulatorios normales, ob­servando que este grupo de pacientes presentaba niveles mayores de andrógenos circulantes e hipe­rinsulinemia, además mayores niveles de 17-OH­progesterona en respuesta a la acción de análogos de GnRH comparados con controles no SOP. Sin embargo, los niveles de hiperinsulinismo e hiperandrogenemia eran significativamente menores que aquellas pacientes SOP según los criterios del NIH. Por otro lado, se desconoce si este grupo de indi­viduos posee los mismos riesgos cardiovasculares y reproductivos que las pacientes SOP según los criterios del NIH (7). En efecto, en un estudio re­trospectivo cuyo objetivo eran determinar el riesgo relativo del SM en pacientes con SOP según los criterios de Rotterdam, se encontró que el fenotipo no androgénico de ovarios poliquísticos y oligoam­neorrea (fenotipo D) presentaba el mismo riesgo que las pacientes controles sanas no SOP, incluso en las mujeres obesas (16). De esta forma, frente a la controversia de aumentar la heterogeneidad del SOP y con la débil evidencia disponible sobre los nuevos fenotipos, algunos grupos consideran muy prematuro adoptar los nuevos criterios de Rotterdam, ya que podrían significar efectos negativos a nivel de la práctica clínica, investigación científica y calidad de vida de las pacientes (14).
En el cohorte de pacientes con SOP analiza­das, el 83% cumplía los criterios del NIH (fenotipos A+B), es decir eran hiperandrogénicas y/o hiperan­drogenémicas, además de oligoanovulatorias. Al incorporar el criterio ecográfico de ovarios poliquís­ticos, se incorporan dos nuevos fenotipos, C y D, aumentando el número de pacientes con el síndro­me en un 20% (Figura 1).
Del total de pacientes analizadas, el 79% pre­sentaban ovarios poliquísticos a la ecografía trans­vaginal (fenotipos A+C+D), pudiendo corresponder el 21% restante (fenotipo B) a falsos negativos eco-gráficos, ya que este fenotipo está ya presente en los antiguos criterios del NIH (7). De este modo, pu­diera plantearse que la incorporación de la ecogra­fía transvaginal como criterio diagnóstico aumenta la sensibilidad pero a la vez disminuye la especi­ficidad en la pesquisa del SOP (12,13,14). Desde este punto de vista, surge la interrogante sobre la validez de los dos nuevos fenotipos incorporados al síndrome, ovarios poliquísticos con oligoamenorrea y ovarios poliquísticos con hiperandrogenismo (fe­notipos D y C). No está claro aún que estos últimos fenotipos, no así con los fenotipos NIH, posean igualmente mal pronóstico reproductivo o represen­ten factores de riesgo cardiovascular a largo plazo, sobretodo con la ausencia de hiperandrogenismo (13,14,15,16).
Al evaluar cada fenotipo por separado encon­tramos que el fenotipo A, el denominado fenotipo SOP completo, es el más frecuente de todos con un 62%. Sin embargo, podría plantearse que por ser un fenotipo de características tan floridas y lla­mativas es diagnosticado más fácilmente y, por lo tanto, con mayor frecuencia (11,17). Según nues­tros resultados y los de la literatura tienden a ser pacientes más jóvenes, obesas, con mayores pun­tajes de hirsutismo e índices de andrógenos libres, menores niveles de SHBG y mayores volúmenes ováricos que el resto de los fenotipos (17) (Tabla IV y Figura 3). Lo anterior, hace suponer un grado ma­yor de severidad del síndrome y, tal vez, aunque no se haya medido directamente, mayores niveles de insulino resistencia, inferido por los bajos niveles de SHBG, la obesidad y los bajos niveles de HDL (13).
El fenotipo B, oligoameorrea e hiperandrogenis­mo, incluido en los antiguos criterios del NIH es el segundo más frecuente, con un 21% del total de pacientes con SOP. Tienden a ser, sin lograr signi­ficancia estadística, las pacientes de mayor edad, obesidad e hirsutismo, además, por definición po­seen ovarios normales a la ecografía transvaginal.
El nuevo fenotipo ovulatorio del SOP según Rotterdam, fenotipo C, no difiere significativamente de los antiguos fenotipos SOP, fenotipo A y B. En cambio, si posee diferencias estadísticamente sig­nificativas con el nuevo fenotipo no androgénico del SOP, fenotipo D, en los niveles de SHBG, coleste­rol total y LDL. Estos resultados son concordantes con lo reportado en la literatura que demuestran que el fenotipo SOP ovulatorio posee alteraciones en los niveles de gonadotrofinas circulantes, así como, mayores niveles de insulina circulantes, jus­tificando su agrupación junto a los otros fenotipos SOP (17,18).
Sólo el 8% del total de pacientes pertenece al nuevo fenotipo no androgénico del SOP o feno­tipo D, ya que no presentan hiperandrogenismo clínico ni de laboratorio. De esta forma, el fenoti­po de oligoanovulación más ovarios poliquísticos a la ecografía transvaginal es el más controver­sial de todos, ya que no cumple con lo fundamen­tal de la descripción inicial de Stein y Leventhal (6), que es un hiperandrogenismo de origen ová­rico. Sin embargo, según nuestros resultados, se encontraron niveles mayores de SHBG, coleste­rol total, colesterol LDL, colesterol HDL pudiendo con esto justificar su incorporación al síndrome. En efecto, el fenotipo D presenta una disfunción ovulatoria (oligoanovulación y ovarios poliquís­ticos) con una disfunción metabólica (dislipide­mia), que representan a su vez factores de riesgo cardiovascular y un mal pronóstico reproductivo, característicos de las pacientes con SOP. Así, los cuatro fenotipos podrían interpretarse como distintos grados de severidad de una misma dis­función metabólica, siendo el fenotipo D el más leve de ellos, por presentar una tendencia hacia menores IMC, IAL, puntajes de hirsutismo, tes­tosterona total, glicemia y mayores niveles de HDL (Tabla IV y Figura 3).

Un aspecto sustancial es establecer si los cua­tros fenotipos del SOP, ya sea porque son manifes­taciones heterogéneas de una misma patología o, en el extremo contrario, entidades diferentes que se agrupan por compartir algunas características, conllevan los mismo riesgos cardiovasculares y reproductivos (8,19). En efecto, es sabido que el SOP representa un factor de riesgo para abortos espontáneos, abortos recurrentes, restricción del crecimiento intrauterino (RCIU), diabetes gestacio­nal y preeclampsia, pero no se sabe si ocurren en igual medida con cada uno de estos nuevos fenoti­pos (8,19,20). Del mismo modo, el SOP representa un importante factor de riesgo cardiovascular, con mayor prevalencia de SM, insulino resistencia y dia­betes mellitus, desconociéndose si todos los fenoti­pos son igualmente riesgosos (16).
Nuestra cohorte de pacientes con SOP presen­ta SM en el 29% de ellas. Sin embargo, como utili­zamos el IMC, en lugar de la circunferencia abdomi­nal, podríamos estar sobreestimando la frecuencia de este síndrome si lo comparamos con los estudios que utilizan los criterios del ATP III (28). A pesar de que pareciera ser más frecuente en los fenotipos NIH, no logramos demostrar diferencias estadísti­camente significativas en la proporción de SM. Sin embargo, encontramos diferencias significativas en la proporción de sobrepeso y HDL bajo, que fueron mayores en los fenotipos A y B en comparación con los fenotipos C y D. Lo anterior, en alguna medida nos indica que pudiera existir un grado mayor de resistencia a la insulina en los fenotipos SOP NIH, pero que no fuimos capaces de demostrarlo en el porcentaje de presentación de SM por nuestro pe­queño tamaño muestral, y por no disponer de ele­mentos diagnósticos más directos de resistencia a la insulina como insulinemia basal y poscarga.
Aun así, se describe la asociación del SOP con resistencia a la insulina de hasta un 60%, por lo tanto, consideramos de importancia esclarecer si existen diferencias en los niveles de insuline­mia e insulino resistencia entre estos grupos, que pudiesen explicar el fenotipo y sobre todo por su impacto cardiovascular y enfrentamiento terapéu­tico (21,22,23). Estudios demuestran que niveles bajos de SHBG, se reflejan en un aumento en la biodisponibilidad de testosterona libre (24), y que la insulina regula negativamente la producción he­pática de SHBG (24,25). Más aún, mujeres con mayor cantidad de masa grasa a nivel abdominal, tienen menores niveles de SHBG y alta producción de testosterona y dihidrotestosterona, comparada con aquellas mujeres con obesidad de distribución corporal periférica (26), por lo que consideramos que la medida de la circunferencia abdominal es una práctica que se debería adquirir en el mane­jo de este tipo de pacientes. En efecto, los niveles de andrógenos se elevan en conjunto con los de insulinemia y se ha reportado que la insulina es capaz de estimular directamente la producción de andrógenos ováricos (27). Sin embargo, la hiperin­sulinemia no se correlaciona en forma proporcional con los puntajes de hirsutismo. Tal condición, po­dría deberse a que el crecimiento del pelo terminal no sólo se produzca por la hiperandrogenemia sino también por la hiperinsulinemia.
Destacamos como sesgos de selección en nues­tra evaluación que estudiamos pacientes seleccio­nadas previamente por los centros de derivación y el motivo de consulta de las pacientes, ya que nuestro grupo corresponde a una unidad de endocrinología ginecológica y no de infertilidad. En el mismo senti­do, para realmente esclarecer si el espectro fenotí­pico de nuestro grupo de pacientes con SOP cons­tituyen matices de una misma enfermedad, faltaría un grupo control de pacientes sanas. Tal situación, sería posible con un grupo de pacientes que consul­te con infertilidad por factor masculino, circunstancia que escapa de nuestra unidad pero que, aún así, es una tarea pendiente por dilucidar.
El SOP es una de las endocrinopatías más fre­cuente en la mujer, existiendo aún muchas interro­gantes acerca del alcance real que éste tiene. Des­de este punto de vista, el consenso de Rotterdam es hoy en día una herramienta de gran ayuda para unificar criterios diagnósticos, haciendo posible la comparación entre diferentes estudios clínicos, te­niendo siempre la precaución y entendimiento de que el SOP es un síndrome, y por consecuencia puede reunir varias entidades o enfermedades que aún no han podido individualizarse.
Los resultados expuestos no nos permiten asegurar que existan diferencias sustanciales entre las caracterís­ticas clínicas y de laboratorio de los grupos analizados, aparte de las diferencias establecidas para definir cada fenotipo. De esta manera, el consenso de Rotterdam es­taría agrupando efectivamente a diferentes fenotipos de un mismo síndrome. Puede plantearse que los diferen­tes fenotipos representan distintos grados de severidad de una misma enfermedad, cuya base fisiopatológica aún no ha logrado identificarse, pero que la insulino re­sistencia es una fuerte candidata (21-26).

CONCLUSIÓN

El consenso de Rotterdam estaría agrupando a diferentes fenotipos en un mismo síndrome que podrían representar distintos grados de severidad de una misma enfermedad. Se desconoce si estos fenotipos poseen los mismos riesgos a largo plazo y por lo tanto es apresurado aún tratar los dife­rentes fenotipos como una misma entidad. Como desafío para futuros estudios queda por determi­nar el riesgo relativo específico sobre el pronóstico reproductivo, cardiovascular y neoplásico de cada uno de estos nuevos fenotipos del SOP, según los criterios de Rotterdam, como única forma de de­terminar si es correcto o no agruparlos y manejar­los bajo un mismo síndrome.