HIPERPLASIA ENDOMETRIAL: ANÁLISIS DE SERIE DE CASOS DIAGNOSTICADOS EN BIOPSIA ENDOMETRIAL

INTRODUCCIÓN
La hiperplasia endometrial es una proliferación de glándulas endometriales de tamaño y forma irre¬gular, con un aumento de la razón glándula/estroma (1), que se desarrolla a consecuencia de una exce¬siva exposición a los estrógenos, sin que exista opo¬sición a su efecto proliferativo, tal y como ocurre en los ciclos anovulatorios, o cuando se administran en terapia exógena (tratamiento de reposición estrogé¬nica) (1,2), o en un aumento de la producción de los mismos en entidades clínicas como tumores ovári¬cos funcionantes de células de la granulosa, síndro¬me de ovario poliquístico y tecoma ovárico (1,2).
En la actualidad son conocidas más de veinte clasificaciones de hiperplasia endometrial que in-tentan evaluar y establecer una correspondencia entre la morfología de la lesión y su capacidad de progresión. La Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso inicialmente clasificarlas en hiper-plasia glandular quística, adenomatosa y atípica, pero en 1992 la International Society of Gynecologi¬cal Pathologist y el comité de tumores endometria¬les de la OMS (3), deciden adoptar la clasificación de hiperplasia simple, compleja y atípica, con base en la apariencia, aglomeración y la presencia de atípia en el epitelio glandular, como originalmente fue definida por Kurman y cols (4,5), en 1985. Marco teórico. Con base en lo anteriormente ex¬puesto se procede a describir a continuación las características más importantes de los diferentes tipos de hiperplasias. La simple (también conoci¬da como hiperplasia quística o leve) es una lesión proliferativa que se caracteriza por cambios arqui¬tectónicos en las glándulas de diversos tamaños, con mínimos cambios en la complejidad y densidad glandular y abundante estroma entre las mismas. El epitelio superficial es pseudoestratificado con ocasionales figuras mitóticas y ausencia de atipia nuclear (4-9). La hiperplasia endometrial compleja es también una lesión proliferativa, en la cual se exhibe un incremento en el número y tamaño de las glándulas endometriales, que lucen apiñadas de forma irregular y con mínimo estroma inter¬puesto adoptando una morfología característica conocida como patrón de “espalda contra espalda” (4,6,9,10,11) (Figura 1).
Basándose en la características citológicas, las hiperplasias anteriormente descritas, se subclasifi-can de una manera mucho más simple: hiperplasia con o sin atipia (4,6,9,10,11). Dicha atipia citológica está caracterizada por un aumento en la estratifica¬ción con dispolaridad celular, núcleos hipercromá¬ticos, núcleolo prominente, cromatina de aspecto grumoso e incremento de la razón núcleo/citoplas¬ma (5,6,10) (Figura 2). La presencia de atipia celu¬lar es el factor pronóstico más importante para la progresión a carcinoma endometrial. En un estudio, se encontró que el 23% de las pacientes con hi¬perplasias atípicas desarrollan adenocarcinoma de endometrio en un promedio de 4 años posterior al diagnóstico de la lesión precursora, mientras que solo el 2% de lesiones sin atipia progresan en un periodo estimado de 13,4 años (5,7,11,12).
La hiperplasia endometrial atípica es una entidad histopatológica que entraña dificultades diagnósti-cas y terapéuticas, dada la frecuencia con que las pacientes con ese diagnóstico presentan finalmente adenocarcinoma de endometrio en la pieza de histe¬rectomía (13). Consecuentemente un grupo de ex¬pertos que participaron en 1999 en un estudio multi¬céntrico europeo (14) para el análisis de 56 muestras de endometrio, planteó la escasa reproducibilidad intra e interobservador en el diagnóstico de la hiper¬plasia endometrial con esta clasificación consiguien¬do mejores resultados cuando se agrupaban en tres lesiones: endometrio cíclico (proliferativo, secretor y otros) hiperplasia y neoplasia endometrial (incluye hiperplasia atípica y el adenocarcinoma endometrial bien diferenciado).
Posteriormente el Endometrial Collaborative Group (14) propuso otra clasificación: hiperplasia, neoplasia intraepitelial endometrial (NIE) y adeno-carcinoma, que ha demostrado mejores resultados en porcentajes de reproducibilidad que la clasifica¬ción de la OMS (9).
Dadas las dificultades existentes para la cate-gorización de la hiperplasia endometrial atípica o el adenocarcinoma, algunos autores han creado el concepto de neoplasia endometrial intraepitelial, que clasifica aparentemente de manera más eficaz a las pacientes con riesgo alto y bajo de cáncer y con mejor reproducibilidad que la hiperplasia endo¬metrial atípica (9,15,16,17). Sin embargo, la OMS (5,6) aún mantiene la clasificación con base en la histopatología de presencia o no de atipia celular, que se resume en la Tabla I. Dicha clasificación es la que actualmente la mayoría de patólogos aún consideran describiendo estas lesiones intraepite¬liales dentro del grupo de las hiperplasias atípicas (5,6,8,9,10,11,18,19).
Diversos factores se han descrito en el aumento de lesiones precursoras de endometrio, al igual que del adenocarcinoma endometrial. La terapia de re¬emplazo hormonal al parecer es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de hiperplasia en¬dometrial. En el estudio PEPI (20) (Postmenopau¬sal Estrogen/Progestin Interventions Trial) quedó claramente demostrado el riesgo de los estrógenos sin progestágenos al igual que en otros estudios (21). Durante tres años de tratamiento estrogéni¬co continuado, el 62% de las mujeres desarrollaron una hiperplasia frente a sólo el 2% de las que se les administró placebo (22). Unfer y cols (23), repor¬tan un leve aumento de la incidencia de hiperplasia endometrial en pacientes con terapia hormonal con fitoestrógenos.
La obesidad, es un problema de salud pública en el mundo occidental que se asocia a un incremento de hasta 5 veces más riesgo de padecer una neo¬plasia endometrial (24). En mujeres premenopáusi¬cas, la obesidad y el síndrome de ovario poliquísti¬co están asociados a ciclos anovulatorios, y como consecuencia de ello, el endometrio se encuentra expuesto a la acción de los estrógenos en ausen¬cia de la acción reguladora de la progesterona. En la posmenopausia, la obesidad conlleva a exposición del endometrio a cantidades elevadas de estróge¬nos provenientes de la trasformación periférica de la androstendiona (A4) a estrona (E1) y estradiol (E2), los cuales en ausencia del efecto regulador de la progesterona, estimulan la proliferación endometrial que puede progresar a hiperplasia endometrial (25). Ricci y cols (26), en un estudio de casos y controles, establecieron el riesgo (Odds Ratios) para diferen¬tes factores evaluados en su estudio, los cuales se resumen en la Tabla II, además encontraron que no existía una asociación significativa con la historia fa¬miliar de cáncer de endometrio, ovario o mama (26). Los tumores de ovario de células de la granulosa y tecomas así como algunos tumores de la corteza su-prarrenal, son entidades poco frecuentes en la géne¬sis de hiperplasia endometrial (5,12).
Actualmente los factores genéticos cobran ma¬yor importancia en el desarrollo de la hiperplasia endometrial y los adenocarcinomas relacionados. Es así, como la inactivación del gen supresor de tumores PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) (5,9,16,27-30), el cual codifica una fosfatasa, facilita la remoción de gru-pos fosfatos de moléculas Akt y mTOR quinasas, que se encuentran en la vía intracelular de la fosfoi¬nositol 3-quinasa (PI3K) (9,16,30,31). La actividad de PTEN produce una detención del ciclo celular y
la apoptosis, así como la inhibición de la motilidad celular. Por lo tanto, con la pérdida de su expresión, las células ingresan en el ciclo celular y generan una excesiva población celular, se ha demostrado que esta deleción es un evento temprano en la car¬cinogénesis endometrial (5,13,27,28) que favorece además que las células se vuelvan más sensibles a la estimulación estrogénica (5,8,13,27,28,30).
El oncogén bcl-2 (27,29,30), localizado en el cromosoma 18 y sujeto a regulación por control hor-monal ha sido descrito en la patogénesis de la hi-perplasia endometrial. Un aumento de su expresión en la fase proliferativa y su marcado descenso en la fase secretora ha sugerido un papel central en la inhibición de la apoptosis, prolongando la sobrevi¬da celular. El incremento sustancial de la expresión del bcl-2 ha quedado completamente demostrado en la hiperplasia endometrial compleja (7,29) y se ha propuesto una interacción entre la expresión de este oncogén y el gen Fas/Fasl podría ser uno de los factores que contribuya en el desarrollo de la hiperplasia endometrial (7,32).
Otros autores sugieren que la presencia de inestabilidad de microsatélites, mutaciones en el oncogén K-ras (10,33), y en el gen CTNNB1 se encuentran presentes en lesiones precursoras de adenocarcinoma de endometrio (34).
La principal manifestación clínica de la hiperpla¬sia endometrial es la hemorragia uterina anormal, y aproximadamente en un 15% de pacientes con histo¬ria de hemorragia uterina anormal, se hace diagnós¬tico de alguna forma de hiperplasia (7,35) por lo cual conlleva a hacer diagnósticos diferenciales de acuer¬do al grupo etario de la paciente (Tabla III) (5,7).
La relación de la hiperplasia endometrial y el adenocarcinoma de endometrio ha quedado de-mostrada: la mayoría de los adenocarcinomas tie-nen hiperplasia de endometrio previas entre un 33 y 75% de los casos (9,19). En un estudio clásico de Kurman y cols (7), el 2% de las pacientes con diag¬nóstico inicial de hiperplasia sin atipia progresan a carcinoma, el 23% de las pacientes con diagnóstico de hiperplasia (simple y compleja) con atipia pro¬gresan a adenocarcinoma. Dentro de las pacientes con diagnóstico de hiperplasia compleja con ati¬pia el 29% de ellas progresan en último término a adenocarcinoma endometrial. Sin embargo en una reciente publicación la evolución de la hiperplasia atípica a carcinoma ocurrió en el 52% de los casos; cuando el estudio histopatológico del espécimen de biopsia endometrial diagnostica hiperplasia atí¬pica, el riesgo de carcinoma concomitante ha sido reportado entre el 17 y el 25% de las veces (7); sin embargo en otras publicaciones este porcentaje asciende hasta un 40-42% (34).
El objetivo de esta comunicación es describir la incidencia y hallazgos histopatológicos en legrado/ biopsia endometrial en pacientes de un hospital pú¬blico de tercer nivel.
PACIENTES Y METODOS
Estudio descriptivo retrospectivo de una serie de casos en biopsias endometriales de pacientes del Hospital Universitario de Santander (HUS), pro¬cesadas y evaluadas en el Departamento de Pato¬logía de la Universidad Industrial de Santander(UIS) de la ciudad de Bucaramanga-Colombia, en el pe¬riodo comprendido entre el 1 de enero de 2005 y el 31 de diciembre de 2008.
Se revisaron un total de 22.048 informes histo-patológicos de los cuales 1.750 correspondieron a legrados/biopsias de endometrio y en 168 de estos
se confirmó el diagnóstico histopatológico de algún
tipo de hiperplasia endometrial. Se evaluó la edad promedio en el momento del diagnóstico, así como
también la incidencia por subgrupo de clasificación
histopatológica y el rango de edad más frecuente en el cual se presentó esta entidad clínica. Para la discusión de los datos obtenidos se realizó una búsqueda de publicaciones en la base de datos de PubMed.
RESULTADOS
De los 1.750 legrados uterinos, 168 casos co-rrespondieron al diagnóstico histopatológico de hi-perplasia endometrial, lo cual indica que en el 9,6% de total de legrados/biopsias de endometrio reali¬zados en el HUS, se diagnosticó esta entidad. El promedio de edad al momento del diagnóstico fue de 44,8 años, el rango más frecuente fue el com¬prendido entre los 41 y 50 años (61,32%) y el de menor frecuencia en mujeres mayores de 60 años (1,79%).
La variante histopatológica más frecuente fue la hiperplasia endometrial simple sin atipia, que se observó en 115 (68,5%) de los 168 casos analiza¬dos, con una edad promedio de 45,5 años. En con¬traparte, 7 casos (4,2%) tuvieron el diagnóstico de hiperplasia simple con atipia, constituyéndose en el subgrupo con menor frecuencia diagnóstica, con una edad promedio de 44,3 años.
La hiperplasia compleja con atipia, es la segun¬da en orden de frecuencia, observándose en 26 casos (15,5%). Este subgrupo histológico presentó la mayor edad promedio (46,7 años). La hiperpla¬sia compleja sin atipia, se diagnosticó en 20 casos (11,9%). La edad promedio fue la menor encontra¬da en esta casuística (42,7 años) (Tabla IV).
El rango de edad que presenta mayor fre-cuencia de casos está entre los 41 y 50 años, con 103 del total de los 168 analizados, que equivale al 61,3%. Se destaca que en todos los subgrupos histológicos de hiperplasia endometrial el mayor número de pacientes se ubicó igualmente en el an¬terior grupo etario. En segundo lugar está el grupo de edad comprendido entre los 31 y 40 años, con 29 pacientes (17,3%). Entre los 51 y 60 años, se diagnosticaron 27 casos, lo cual equivale al 16,1%. Sin embargo este rango de edad es el segundo en frecuencia en el subgrupo de las hiperplasias com¬plejas con atipia. Por otro lado, solo hubo 3 pacien¬tes mayores de 60 años en quienes se hizo este diagnóstico (1,8%). En el grupo de pacientes con edades menores a 30 años, se diagnosticaron 6 casos lo que representa un 3,6%, y es el doble de casos diagnosticados en pacientes mayores de 60 años, empero, ninguno de estos dos grupos pre¬sentó casos de hiperplasia con atipia (Tabla V).
DISCUSIÓN
Los datos del estudio de Registro Poblacional de Cáncer del Área Metropolitana de Bucaraman¬ga (Santander/Colombia) (36) entre los años 2000 a 2004, mostraron que las lesiones tumorales ma¬lignas del cuerpo del útero representaron el 3,7% de todas las neoplasias malignas de la mujer. Se captaron un total de 123 casos de tumor invasivo de esta estructura de los cuales 113 casos (91,9%) afectaron al endometrio, siendo fundamentalmente en su gran mayoría adenocarcinomas de tipo en¬dometroide de diferentes grados de diferenciación. Si se tiene en cuenta la secuencia y progresión es¬tablecida entre hiperplasia de endometrio y adeno¬carcinoma, se decidió en esta primera parte de la investigación presentar el análisis de las caracterís¬ticas histopatológicas de los casos vistos de hiper¬plasia de endometrio.
En el estudio anteriormente referenciado de Uri¬be y Meza (36), la edad más común de presentación del adenocarcinoma de endometrio estuvo entre los 55 y 59 años (36) y en nuestras pacientes el pico de presentación de la hiperplasia de endometrio fue a los 44,8 años es decir unos 10 años antes, lo cual está de acuerdo con lo descrito en la literatura mun¬dial (8,9,15,18,19,33,34). Llama la atención que no hubo diferencia en cuanto a promedio de edad en los diferentes cuatro subtipos de hiperplasia endometrial (Tabla IV).
Como patólogos consideramos que la clasifica¬ción que usamos (Tabla I), en la que fundamental¬mente se tiene en cuenta dos criterios morfológicos grandes, uno arquitectural que divide las lesiones en simples o complejas, y otro citomorfológico, que las categoriza como atípicas o no atípicas, es que es altamente reproducible y ha permitido estudiar y conocer el curso natural de este espectro de le¬siones, el cual fue propuesto por primera vez por Kurman y cols (7), quién en 1985 presentó 170 pa¬cientes de las cuales el 54% eran simples sin ati¬pias, 17% complejas sin atipias, 7,6% simples con atipia y finalmente el 20,4% compleja con atipia, lo cual se traduce en un total de 28% de pacientes con atipia; porcentaje mucho más alto que el por nosotros encontrado (19,7%) en una serie con simi¬lar número de casos, pero significativamente menor que el encontrado por Horn y cols (8), la cual fue de 64,1% en una serie de 39 pacientes. El porcentaje más bajo al respecto es el de Huang y cols (10) con solo 2 casos, equivalentes al 3,4% de un total de 58 pacientes.
Como era de esperarse el mayor número de pa¬cientes vistos estuvo en el grupo de la hiperplasia simple sin atipia (115 casos equivalentes al 68%) y el menor número de pacientes fueron el subgru¬po de la hiperplasia simple con atipia (7 pacientes equivalentes al 4,2%); categoría que para algunos expertos no existe (10). Los casos de hiperplasia compleja con o sin atipia aunque en menor porcentaje no difirieron sustancialmente del reportado en
el trabajo clásico de Kurman y cols (7).